COMPROMETIMENTO COGNITIVO NA DOENÇA DE PARKINSON: CORRELATOS CLÍNICOS, NEUROPSICOLÓGICOS E DE NEUROIMAGEM QUANTITATIVA

UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA

Faculdade de Ciências da Saúde

COMPROMETIMENTO COGNITIVO NA DOENÇA DE PARKINSON: CORRELATOS CLÍNICOS, NEUROPSICOLÓGICOS E DE NEUROIMAGEM QUANTITATIVA

Pedro Renato de Paula Brandão

Orientadora: Maria Clotilde Henriques Tavares

Coorientador: Francisco Eduardo Costa Cardoso

Resumo

Introdução: O declínio cognitivo é uma das manifestações mais incapacitantes da doença de Parkinson (DP). Apesar de contar com critérios diagnósticos padronizados, e de avanços na descrição da história natural, subsiste ainda dificuldade de prever indivíduos em risco, de definir biomarcadores precisos e de separar de modo prático e rápido na clínica diária aqueles que poderiam se beneficiar de intervenções direcionadas especificamente a estas manifestações.

Objetivos: Descrever correlatos clínicos, neuropsicológicos e de neuroimagem de comprometimento cognitivo em pacientes com DP em estágios I e II de Hoehn & Yahr.

Material e Métodos: Estudo com delineamento transversal, com avaliação de casos de DP recrutados da comunidade, com coleta de dados neuropsicológicos [Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale - PD-CRS, MoCA, Extensão de dígitos direto e inverso, Modalidades Símbolo-Dígito - SDMT, Teste das trilhas parte A e B - TMT-A e TMT-B, Subtestes da Bateria CANTAB (PRM, VRM, OTS, RTI, PAL, SWM), PD-CFRS], clínicos [motores (MDS-UPDRS parte III e IV) e não motores (NMSS, MDS-UPDRS parte I e II, BDI, SAS, HADS,PDSS-BR, RBDSQ)], e de neuroimagem de alto campo (IRM de 3 Tesla) (parcelamento cortical com Freesurfer e segmentação subcortical com volBrain). Os critérios para diagnóstico de CCL seguem os definidos por Winblad et al. (2004).

Resultados e Discussão: Foi realizado recrutamento inicial de 13 controles e 45 indivíduos com DP, com 20% da amostra (n=9) demonstrando comprometimento cognitivo leve (DP-CCL, z score < -1,5, no modelo "múltiplos indicadores múltiplas causas" derivado da PD-CRS). O Grupo com DP-CCL diferenciou-se por predominância do subtipo PIGD (66,7%), menor escolaridade, apesar de similar estágio Hoehn &Yahr e MDS-UPDRS-III. O grupo DP-CCL, comparado aos controles e ajustado por idade, mostra afilamento cortical, no hemisfério esquerdo, nas regiões frontal superior, polo frontal, entorrinal, pré-cuneus e occipital lateral. No hemisfério direito, o mesmo acontece no giro frontal médio (rostral e caudal) e frontal superior. O grupo DP-CCL diferenciou-se do grupo DP-CN por menor volume dos caudados e de subregiões da formação hipocampal (CA1, CA2/3 e stratum radiatum/lacunosum/moleculare), especialmente à esquerda. Houve escores similares de depressão (BDI) e sintomas não motores (NMSS, MDS-UPDRS parte I) entre os grupos. Identificou-se correlação entre os escores da escala PD-CRS e volumes dos caudados, e entre desempenho em testes de memória verbal (VRM) e visual (PAL) e volumes de estruturas da formação hipocampal. Volumes da subseção médio-posterior do corpo caloso se correlacionaram com testes de função executiva (TMT parte B e desenho do relógio).

Conclusão: Os dados preliminares sugerem que a análise de neuroimagem volumétrica estrutural de alto campo através da segmentação automática de subcampos da formação hipocampal e da análise da espessura cortical possui elementos interessantes com potencial para uso clínico como biomarcadores de DP-CCL.

Palavras-chave: doença de Parkinson, declínio cognitivo, sintomas não motores, neuroimagem, ressonância magnética quantitativa, hipocampo, espessura cortical

Abstract

Introduction: Cognitive impairment is one of the most disabling manifestations of Parkinson's disease (PD). Despite having standardized diagnostic criteria, and recent advances in the description of natural history, there is still difficulty in predicting individuals at risk, in defining precise biomarkers and in separating in a practical and simple way, in daily clinical practice, those who could benefit from interventions aimed specifically at these manifestations.
Objectives: To describe clinical, neuropsychological and neuroimaging correlates of cognitive impairment in patients with PD in Hoehn and Yahr (H&Y) stages I and II.
Material and Methods: Cross-sectional study with evaluation of community recruited PD cases with neuropsychological data collection [Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale -PD-CRS, MoCA, Direct and Inverse Digit Span, Digit-Symbol Modalities - SDMT, Trail Making Test Parts A and B - TMT-A and TMT-B, CANTAB Subtests (PRM, VRM, OTS, RTI, PAL, SWM), PD-CFRS], clinical [motor (MDS-UPDRS part III and IV) and non-motor symptoms (NMSS, MDS-UPDRS Part I and II, BDI, SAS, HADS, PDSS-BR, RBDSQ)], and high-field neuroimaging (3 Tesla MRI, with Freesurfer cortical parcellation and volBrain subcortical segmentation). The criteria for diagnosing MCI follow those defined by Winblad et al. (2004).
Results and Discussion: 13 controls and 45 individuals with PD were initially recruited, with 20% of the PD sample (n = 9) showing PD-MCI (defined as z score <-1.5, in the "multiple indicators multiple causes" model, with data derived from PD-CRS). The PD-MCI group differed from PD-normal cognition (PD-NC) group by a predominance of the PIGD subtype (66.7%), lower education, despite similar Hoehn & Yahr and MDS-UPDRS-III stages. The PD-MCI group, compared to controls and adjusted for age, showed cortical thinning, in the left hemisphere, in the superior frontal, frontal pole, entorhinal, pre-cuneus and lateral occipital regions. In the right hemisphere, the same happens in the middle frontal (rostral and caudal) and superior frontal gyri. The PD-MCI group differed from the PD-NC group by a smaller volume of caudate nuclei and hippocampal subregions(CA1, CA2/3 e stratum radiatum/lacunosum/moleculare), especially on the left side. There were similar scores of depression (BDI) and nonmotor symptoms (NMSS, MDS-UPDRS-I) between the groups. A correlation was found between PD-CRS scale scores and caudate volumes, and between verbal (VRM) and visual memory (PAL) performance and hippocampal formation structure volumes. Volumes of the mid-posterior subsection of the corpus callosum correlated with executive function tests (TMT part B and clock-drawing test).
Conclusion: These preliminary data suggest that high-field structural volumetric neuroimaging analysis through cortical thickness and hippocampal formation subfields automated segmentation has potential interesting elements to be used as biomarkers for PD-MCI.

Keywords: Parkinson’s disease, cognitive impairment, non-motor symptoms, neuroimaging, quantitative magnetic resonance imaging, hippocampus, cortical thickness

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Introdução

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurogenerativa mais comum no mundo. Esse impacto populacional mundial tende a crescer, ganhando proporções pandêmicas. De 1990 a 2015, o número de indivíduos com DP no mundo dobrou, chegando a 6 milhões de pessoas. Projeções feitas até 2040 sugerem que, impulsionado pelo envelhecimento da população, esse número deve novamente dobrar, chegando a 12 milhões de pessoas (Dorsey et al., 2018).

É justamente a população mais idosa quem sofre uma das manifestações não motoras mais incapacitantes da DP: o declínio cognitivo (PagonabarragaKulisevsky, 2012). O conhecimento sobre as manifestações cognitivas, sabidamente heterogêneas, cresceu exponencialmente após esforços no sentido da padronização de critérios de avaliação, diagnóstico e tratamento médico. Entretanto subsistem lacunas importantes: há dificuldade de prever indivíduos em risco, de definir biomarcadores precisos e de separar de modo prático e rápido na clínica diária aqueles que poderiam se beneficiar de intervenções ou mesmo ensaios clínicos voltados especificamente para estas manifestações.

Este texto busca abordar alguns destes aspectos, a partir de uma revisão de literatura seguida por um estudo clínico e imaginológico.

Revisão de literatura

Doença de Parkinson - definições

A DP é uma condição neurodegenerativa lentamente progressiva clinicamente caracterizada por bradicinesia associada a tremor de repouso e/ou rigidez em roda denteada (ou em "cano-de-chumbo"), de início assimétrico, responsiva a levodopa (Obeso et al., 2017Parkinson, 2002Hughes et al., 1992). A gênese desses clássicos sintomas motores é explicada pela perda de neurônios dopaminérgicos de projeção para o estriado dorsal, localizados na pars compacta (principalmente área A9) da substância negra mesencefálica (BraakDel Tredici, 2017Fahn, 2018). Esta redução da produção dopaminérgica na via nigro-estriatal resulta em diminuição da função da via direta cortico-estriado-palido-tálamo-cortical, e leva a um estado de predomínio da função inibitória pálido-talâmica sobre os circuitos que regulam os movimentos voluntários e automáticos (Calabresi et al., 2014DeLong, 1990).

Estima-se que sua prevalência, no Brasil, alcance cerca de 3% das pessoas com mais de 60 anos, segundo estudo epidemiológico realizado na cidade de Bambuí, em Minas Gerais (Barbosa et al., 2006). Sua fisiopatologia é apenas parcialmente conhecida, e envolve o depósito neuronal de fibrilas da proteína alfa-sinucleína, agregadas sob a forma de corpos de Lewy (McCannCartwrightHalliday, 2016). O envolvimento desta proteína (alfa-sinucleína) no processo patológico levou a doença a ser classificada como uma sinucleinopatia.

Sintomas Prodrômicos, Pré-motores, e Substrato Patológico da Doença de Parkinson

O conhecimento sobre três importantes sintomas pré-motores da DP é considerado fundamental para entender o seu curso clínico e patológico (McCannCartwrightHalliday, 2016). São eles: (1) transtorno comportamental do sono REM (TCSREM), caracterizado pela perda da atonia fisiológica desta fase do sono, manifestando-se como movimentação violenta durante o sono, relacionada ao conteúdo dos sonhos, e associada anatomo-patologicamente à degeneração do locus sub-coeruleus (mais especificamente, a equivalentes do núcleo sublaterodorsal na formação reticular pontina) (Dauvilliers et al., 2018) ; (2) hiposmia, denotando um envolvimento precoce do bulbo e nervo olfatório por patologia tipo Lewy (Doty, 2012); e (3) constipação intestinal, associada a sinucleinopatia nos plexos de Meissner e Auerbach no intestino, e a uma possível disseminação da doença até o núcleo dorsal do vago, após seguir um suposto sentido ascendente, via nervo vago (AdlerBeach, 2016). Este envolvimento precoce do tronco encefálico, do bulbo olfatório e/ou do nervo vago tem gerado hipóteses diferentes sobre a rota de disseminação da alfa-sinucleína neurônio a neurônio, na literatura científica, não sem controvérsia.

De fato, a mais aceita teoria de acometimento do SNC pela DP parte da descrição dos seis estágios anátomo-patológicos da deposição dos corpos de Lewy, feita pelo patologista alemão Heiko Braak. Nessa descrição, foi demonstrado, em cortes de cérebro, que os corpos de Lewy são encontrados nas fases iniciais na porção mais caudal do tronco encefálico, o bulbo, e que a sua disseminação no sistema nervoso central (SNC) segue uma rota caudo-cranial (Braak et al., 2002Braak et al., 2004). A fase pré-sintomática compreenderia os estágios 1 (com o envolvimento do núcleo dorsal do nervo vago e bulbo olfatório) e 2 (locus coeruleus, núcleos gigantocelulares e núcleos medulares da rafe). A fase sintomática passaria então pelos estágios 3 (substância negra pars compacta, com implicação precoce da amígdala e de núcleos do prosencéfalo basal), 4 (envolvimento inicial do mesocórtex, núcleos médio-dorsais do tálamo, pálido ventral e estriado, alça límbica, hipocampo, córtex entorrinal), 5 (córtex associativo de ordem superior, regiões pré-frontais) e 6 (córtices secundários e primários) (Figura 1(Del TrediciBraak, 2016).

Continuum das manifestações da DP e seus estágios clínicos (Hoehn & Yahr) e patológicos (Braak), segundo teoria clássica que explica a progressão clínica.Continuum das manifestações da DP e seus estágios clínicos (Hoehn & Yahr) e patológicos (Braak), segundo teoria clássica que explica a progressão clínica.
Titze R. et al, 2019, no prelo. Adaptado de Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. A timeline for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. Feb;16(2):79-84 (2010). A doença começa na fase pré-motora ou prodrômica, nos estágios de Braak 1 e 2. Passa pelo aparecimento de sutis (Braak 3) até alterações motoras manifestas (Braak 4). Ilustra também o estágio avançado, quando há grave comprometimento funcional e cognitivo (bem como problemas de marcha e equilíbrio), correlacionados com corpos de Lewy distribuídos difusamente no córtex cerebral. Um foco particular é dado à fase pré-motora e ao TCSREM, que está intimamente relacionado à presença de alfa-sinucleinopatia em núcleos pontinos, como o locus subcoeruleus (núcleo sublaterodorsal), núcleos gigantocelulares, paragigantocelulares e dorsais da rafe. Os estágios de Braak são representados como uma seta com gradiente das cores vermelha à branca à esquerda. Por uma questão de simplicidade, descrevemos o diagnóstico clínico da DP um pouco acima do início do estágio 3 de Braak, quando os neurônios dopaminérgicos da substância negra (SN) começam a ser afetados. Devemos enfatizar que existe um longo período até que cerca de 50% dos neurônios nigrais sejam perdidos. Dessa forma, o estágio 4 de Braak está mais fortemente implicado na fase inicial da disfunção motora. DP - doença de Parkinson; RN - núcleos da rafe; DM - núcleo motor dorsal do nervo vago; A - amígdala; T - lobo temporal; C - córtex cingulado; SN - substância negra; F - córtex frontal

Reconhece-se que a DP seja, na verdade, uma doença de distribuição sistêmica, que envolve tanto neurônios dopaminérgicos quanto não dopaminérgicos (serotoninérgicos, colinérgicos, noradrenérgicos), e tanto sítios no SNC quanto extra-SNC (McCannCartwrightHalliday, 2016).  Justifica-se: já foram identificados corpos de Lewy em estruturas como os gânglios simpáticos, plexos entéricos e pélvicos, nervos simpáticos cardíacos, glândulas adrenais, nervos epidérmicos, núcleo da rafe dorsal, locus coeruleus, núcleos do prosencéfalo basal (núcleo basal de Meynert), núcleos tegmentais laterais, substância negra, amígdala, hipocampo, córtex pré-frontal, parietal e temporal, entre outros (AdlerBeach, 2016Halliday et al., 2014BarkerWilliams-Gray, 2016Beach et al., 2010).

Somada à essa distribuição pleotrópica dos corpos de Lewy, passou-se a entender a doença como uma condição heterogênea, que apresenta sintomas motores (como tremor de repouso, rigidez plástica, bradicinesia e instabilidade postural) e múltiplos sintomas não motores. Esses sintomas não motores ainda recebem menor atenção terapêutica, apesar de trazerem impacto mais intenso sobre a qualidade de vida do que os clássicos sinais cardinais da doença (Barone et al., 2009SchapiraChaudhuriJenner, 2017).

Sintomas não motores da doença de Parkinson  

Os sintomas não motores parecem não envolver homogeneamente todos os pacientes, tendo sido discernidos subgrupos de pacientes com diferentes evoluções da doença e de gravidade destes sintomas. Essa heterogeneidade na sequência de aparecimento e na intensidade dos sintomas não motores levou a um grupo de pesquisadores a propor a existência de “subtipos não motores” da DP (Sauerbier et al., 2016Titova et al., 2017), supostamente dependentes da rota de disseminação da alfa-sinucleína no SNC.

Segundo esta hipótese, ainda em discussão no meio acadêmico, seria possível agrupar e classificar, pelo menos, três fenótipos não motores distintos na DP: (1) do tronco encefálico, com hiposmia de início tardio, e predomínio de transtornos do sono (sonolência excessiva e TCSREM) e/ou disautonomia; (2) límbico, em que haveria grave hiposmia ou anosmia, e predomínio de sintomas neuropsiquiátricos (depressão, ansiedade), fadiga, dor e perda de peso; e (3) cortical, com predomínio de declínio cognitivo amnéstico, apatia, em indivíduos mais idosos (Sauerbier et al., 2016MarrasChaudhuri, 2016).

Publicação recente, realizada em colaboração com a Dra. Talyta Grippe, apresenta revisão que complementa abordagem teórica e clínica sobre este assunto em um fascículo editado pela Academia Brasileira de Neurologia com o título "Impacto dos sintomas não motores e qualidade de vida na Doença de Parkinson"  (BrandãoGRIPPE, 2017) (APÊNDICE A).

Declínio COGNITIVO NA DOENÇA DE PARKINSON 

Epidemiologia do declínio cognitivo na DP

A demência da DP (DDP) afeta cerca de 30/100.000 pessoas na população em geral e responde por quase 4% dos casos de demência nas pessoas com 65 anos ou mais (Aarsland ZaccaiBrayne, 2005). A prevalência de DDP é de cerca de 30% e atinge 75% dos pacientes que sobrevivem mais de dez anos desde o diagnóstico inicial de DP (Aarsland Kurz, 2010).

Além disso, até 42% dos pacientes com DP recém-diagnosticados atendem a critérios para comprometimento cognitivo leve (DP-CCL), e uma análise conjunta de estudos de coorte internacionais mostrou que o subtipo de CCL-domínio único não amnésico é o padrão mais comumente encontrado (Aarsland  et al., 2010). Longitudinalmente, se a cognição for normal à época do diagnóstico, a incidência cumulativa de DP-CCL atinge 9,9% após um ano, 23% após três anos e 29% após cinco anos de acompanhamento (Pedersen et al., 2017), enquanto 39% dos casos novos de CCL podem evoluir para demência em cinco anos. No mesmo estudo (ParkWest), 59% dos pacientes que persistiram com DP-CCL em um ano foram posteriormente diagnosticados com DDP. Os valores de prevalência e incidência sofrem relevante variabilidade entre os estudos, em função dos discrepantes critérios utilizados para classificação, assunto abordado no item 1.2.5.

A coorte multicêntrica de DP da cidade de Sidney, na Austrália, revelou taxas alarmantes de demência (83%) na DP em sua fase tardia, vinte anos após o início da doença, virtualmente atribuindo-a como um resultado inevitável (Hely et al., 2008). Da mesma forma, um estudo transversal brasileiro com grande número de pacientes, que avaliou preditores da ocorrência de sintomas neuropsiquiátricos na DP, mostrou um aumento exponencial na prevalência de DDP a partir do estágio H&Y III (estágio III 13%, 53% no estágio IV e 84% no estágio V) (Munhoz et al., 2013).

Correlatos clínicos do declínio cognitivo na DP: estudos de coorte em casos incidentes

A história natural e os fatores de risco para doenças crônicas são tradicionalmente caracterizados usando estudos prospectivos de coorte com pacientes recém-diagnosticados em uma determinada área geográfica. A DDP é freqüentemente descrita como um distúrbio com etiologias multifatoriais nas quais achados patológicos comuns relacionados à DP coexistem com insultos vasculares e patologia do tipo Alzheimer (Sabbagh et al., 2009PagonabarragaKulisevsky, 2012).

Em um dos estudos essenciais sobre esse tema, Domellöf et al. (2015) acompanharam 134 pacientes logo após o diagnóstico inicial. O estudo identificou variáveis como idade avançada, menor desempenho inicial no Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) e maior pontuação na parte motora (III) da Escala Unificada de Avaliação de Doença de Parkinson (UPDRS) como preditores de DP-CCL e DDP de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento (MDS). Foram também descritas como variáveis ​​prognósticas: pior desempenho na primeira avaliação em testes de memória episódica (Teste de Evocação Seletiva - SRT, Teste Breve de Memória Visuo-Espacial - BVMT), função visuoespacial (Teste de Julgamento de Orientação de Linhas de Benton - JLOT), fluência verbal semântica e flexibilidade cognitiva (Teste das Trilhas - TMT, partes A e B) (DomellöfElghForsgren, 2011).

O desempenho inferior em tarefas de funções executivas, memória operacional, fluência verbal fonêmica e linguagem não foram capazes de predizer conversão para  DDP. O diagnóstico de DP-CCL por critérios clínicos durante a avaliação inicial previu um risco 6 vezes maior de demência em cinco anos (Domellöf et al., 2015). Tais variáveis ​​são comumente denominadas "fatores de risco", apesar de possivelmente representarem uma degeneração neuronal já em andamento. Seriam, portanto, melhor semanticamente denominados "correlatos" ou "marcadores" (OffordKraemer, 2000).

Estudos anteriores, focados em correlatos de subtipos específicos de comprometimento cognitivo, buscaram correlacioná-los com subfenótipos motores, e descreveram associação entre bradicinesia, memória de trabalho e flexibilidade mental, enquanto sinais axiais (instabilidade postural e distúrbios da marcha) foram associados à perturbação de memória episódica e da função visuoespacial (GratwickeJahanshahiFoltynie, 2015). Esses achados indicam que os sinais motores responsivos à dopamina e o raciocínio inflexível podem compartilhar redes dopaminérgicas comuns, que diferem das redes envolvidas no tremor, memória e função visuoespacial (KehagiaBarkerRobbins, 2013KehagiaBarkerRobbins, 2010).

O estudo CamPaIGN, realizado em Cambridge, Inglaterra, acompanhou 142 pacientes por até 10 anos usando avaliações cognitivas abrangentes (Williams-Gray et al., 2009Williams-Gray et al., 2013). Os preditores mais relevantes de DDP foram idade avançada, gravidade do comprometimento motor, déficits cognitivos corticais posteriores (visuoespaciais) e um variante específica do gene MAPT (H1/H1). Uma forte relação entre déficits corticais posteriores e risco de DDP foi revelada pelos testes de cópia dos pentágonos do MEEM e de fluência verbal semântica. O estudo identificou outro marco importante: 46% dos pacientes obtiveram diagnóstico de DDP após dez anos do início da DP.

Outra coorte prospectiva, o estudo ParkWest, realizado na Noruega, gerou vários dados correlacionais e prognósticos relevantes (Pedersen et al., 2017Pedersen et al., 2013Tveiten et al., 2013Aarsland et al., 2009). No início do estudo, 19% dos pacientes foram diagnosticados com DP-CCL, uma proporção menor que os estudos anteriores. Após três anos de acompanhamento, 27% daqueles que inicialmente atenderam aos critérios para DP-CCL converteram-se em DDP (Pedersen et al., 2013). O diagnóstico de DP-CCL, portanto, trouxe um risco relativo 39 vezes maior para DDP. O baixo desempenho em testes de controle inibitório (teste de Stroop para cores e palavras - SCWT) e de memória (CVLT-II - Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia) foram os preditores mais fortes de conversão para demência.

Outro estudo de coorte realizado no Canadá acompanhou 80 pacientes e relatou o desenvolvimento de DDP em 37% ao longo de 4,4 anos (Anang et al., 2014). Os fatores de risco mais significativos para DDP foram TCSREM, disautonomia, perda da capacidade de discriminação de cores e disfunção da marcha. Destes fatores, TCSREM foi o preditor mais fortemente associado com resultados adversos (razão de chance = 49,7).

Esses resultados mostram-se alinhados com os de outro estudo canadense que propôs a existência de três subtipos de DP ("motor benigno", "intermediário" e "difuso/maligno"). Na classificação proposta, o subtipo "difuso/maligno", um fenótipo de DP com evolução mais grave e incapacitante, teria uma forte associação com DP-CCL, TCSREM e hipotensão ortostática (disautonomia). Essas três características, portanto, representariam marcadores de piores desfechos nos sintomas motores e não motores (Fereshtehnejad et al., 2015Fereshtehnejad et al., 2017).

Este novo conceito de subtipos de DP, com taxas distintas de progressão, ainda em validação, recebeu suporte de um estudo clínico/neuropatológico recente com dados do Banco de Cérebros do Queen Square/Londres (De Pablo-Fernández et al., 2019). Nesse estudo, pacientes com o subtipo "difuso maligno" desenvolveram marcos clínicos mais precocemente e tiveram sobrevida mais curta.

Síndrome Cognitiva Clássica da DP: Anormalidades Frontais-estriatais e Corticais Posteriores

A hipótese da Síndrome Dual admite que os déficits cognitivos na DP sejam domínio-específicos e que seria possível dividi-los em dois conjuntos principais: 


1) Frontal-Estriatal: envolvendo atenção, memória operacional e funções executivas; e

2) Cortical Posterior, que inclui memória de reconhecimento e habilidades visuoespaciais (KehagiaBarkerRobbins, 2013);


Esses déficits poderiam ser identificados usando testes neuropsicológicos específicos. A hipótese da Síndrome Dual seria corroborada pela complexidade e heterogeneidade subbstanciais das disfunções cognitivas na DP observada com os diferentes instrumentos de avaliação. Essa hipótese seria empiricamente explicada pelos variados graus de disfunção dos sistemas catecolaminérgicos e colinérgicos no nível individual (KehagiaBarkerRobbins, 2010).

Domínios cognitivos como o planejamento e a memória operacional espacial, funções tipicamente fronto-estriatais, são progressivamente prejudicadas à medida que a doença avança. Seu funcionamento deficitário é sabidamente atenuado com a terapia dopaminérgica. Diversamente, déficits típicos do lobo temporal e do tipo cortical são altamente correlacionados com acinesia e com distúrbios da marcha, e melhoram, mesmo que modestamente, com os inibidores da colinesterase, o que reflete um envolvimento mais provável de redes ou circuitos colinérgicos para estas funções (KehagiaBarkerRobbins, 2013Halliday et al., 2014).

Comprometimento Cognitivo Leve - um Construto em Evolução e Validação

Comprometimento cognitivo leve (CCL) é um construto neuropsicológico téorico genérico que representaria um estágio cognitivo transicional entre o envelhecimento normal e a demência, na população geral. CCL é um conceito em evolução, tomado emprestado das fileiras da neurologia comportamental, e popularizado inicialmente por Ronald Petersen, da Mayo Clinic. O modelo dá ênfase em declínio de memória e em doença de Alzheimer, quando, em seus critérios originais, se definia que o CCL estaria presente se houvesse: 

"(a) queixa de prejuízo da memória, preferencialmente corroborada por familiar; 

(b) funcionamento da memória anormal para a idade e escolaridade; 

(c) função cognitiva geral preservada; 

(d) Atividades de vida diária intactas; 

(e) Ausência de demência." 

(Petersen, 2016Petersen, 2004) 


Este conceito foi tornado mais abrangente pelo International Working Group on MCI, na Conferência de Estocolmo, em 2004, não se restringindo apenas ao domínio da memória. Nessa conferência, um grupo de especialistas definiu o indivíduo com CCL como "não normal, não demente". Seria necessária "evidência de declínio cognitivo (informado pelo acompanhante ou paciente), com déficits demonstrados objetivamente por meio de testes neuropsicológicos ao longo do tempo; com atividades básicas de vida diária preservadas, e atividades cotidianas instrumentais complexas preservadas ou minimamente acometidas" (Winblad et al., 2004).

O DSM-V incorporou o conceito usando a nomenclatura "Transtorno Neurocognitivo Menor", com um construto muito similar, porém com a sugestão de que a adição de certas características permitiria utilizar a apresentação clínica para se determinar a etiologia diagnóstica específica (American Psychiatric Association, 2013).

O termo CCL, portanto, tem uso diversificado na literatura, especialmente nas suas propostas de subclassificações em tipos amnéstico e não amnéstico, de domínio único ou múltiplo (Petersen, 2016). Estudos epidemiológicos têm dado suporte à sua identificação como uma entidade clínica útil. No entanto, críticas são frequentemente levantadas quanto às fronteiras e os limites do envelhecimento normal versus patológico e do que seria considerado perda funcional suficiente para se atribuir a nomenclatura de demência leve.

Em adição, há discussões e dúvidas na literatura quanto à implementação prática na clínica e na pesquisa dos critérios de CCL, as quais envolvem a escolha dos testes neuropsicológicos, dos pontos de corte destes testes, dos tipos de medidas e da prática da avaliação transversal ou longitudinal. Há sabida variabilidade na metodologia dos estudos: na amostragem de sujeitos, no método de avaliação e na disponibilidade de dados normativos com os quais se comparar (Petersen, 2016). No Brasil, isso se soma à heterogeneidade de escolaridade da população nas diferentes regiões no país, o que dificulta a obtenção de dados normativos confiáveis. Questões essas, clinicamente relevantes, justificam as críticas e controvérsias elencadas na literatura sobre o tema.

 Critérios Diagnósticos de Comprometimento Cognitivo Leve e Demência na Doença de Parkinson

Um Grupo de Trabalho patrocinado pela MDS, ciente das controvérsias e variabilidades conceituais acerca do tema "Comprometimento Cognitivo Leve", concebeu critérios diagnósticos para distúrbios cognitivos na DP, com o intuito de padronizar internacionalmente os construtos e a forma de comunicação entre pesquisadores, além de alcançar maior precisão no diagnóstico clínico, uma vez que o critério passou a incluir medidas psicométricas objetivas do desempenho cognitivo. Esses esforços resultaram em publicações de declarações de consenso de especialistas recomendando critérios de diagnóstico para DDP (Emre et al., 2007)(Tabela 2 do Apêndice A) e DP-CCL (Litvan et al., 2012) (Quadro 1), além de um algoritmo simplificado de oito etapas para diagnóstico de DDP, para a prática clínica (Dubois et al., 2007).

Chama atenção a ocorrência de nuances sutis entre os mais reconhecidos critérios operacionais padrão para interpretação dos escores de desempenho cognitivo a partir dos dados psicométricos normativos. A operacionalização das recomendações do painel apresentado no First Key Symposium (WINBLAD et al.2004) mais encontrada na literatura tem sugerido que os pacientes sejam diagnosticados com CCL se o desempenho psicométrico estiver -1,5 desvio-padrão abaixo da média (z score < -1,5) dos dados normativos ajustados para idade e escolaridade, estando o paciente funcionalmente independente (Gothlin, 2019). Os critérios do DSM-V e MDS, por sua vez, indicam CCL se (1) o desempenho estiver entre -1,0 e -2,0 desvios-padrão dos dados normativos médios para o teste; ou (2) se o declínio cognitivo for percebido em avaliações cognitivas seriadas, com independência funcional poupada(LITVAN et al.2012). Este critério é considerado mais permissivo, sacrificando a especificidade em favor da sensibilidade, ou seja, favorecendo a ocorrência de falsos positivos (GOLDMAN et al.2013).  

Critérios diagnósticos para comprometimento cognitivo leve na doença de Parkinson segundo a MDS
I-Critérios de InclusãoII - Critérios de ExclusãoIII - Diretrizes Categóricas
Diagnóstico de DP por meio dos critérios do Banco de Cérebros de LondresDiagnóstico de Demência pelos critérios da MDSNível I (triagem): Baixo desempenho em teste cognitivo global de rastreio validado para a DP; 
Déficit cognitivo gradual, observado pelo acompanhante, pelo paciente ou pelo médicoOutras explicações para o déficit cognitivo: delirium, acidente vascular cerebral, anormalidades metabólicas, efeitos colaterais de medicamentos, traumatismo craniano. Baixo desempenho em pelo menos dois testes de uma bateria neuropsicológica breve (devem ser realizados pelo menos dois testes para cada um de cinco domínios cognitivos testados)
Déficit identificado em testagem neuropsicológica formal Nível II (completa): Testagem neuropsicológica em cinco domínios (atenção e memória operacional, função visuoespacial, função executiva, memória e linguagem)
Déficit é insuficiente para provocar incapacidade funcional, apesar de poder dificultar tarefas mais complexas Mau desempenho em pelo menos dois testes;
  Desempenho entre um e dois desvios-padrões abaixo da média;
  Declínio demonstrado em escalas aplicadas de maneira seriada.
Adaptado de I. Litvan, J.G. Goldman, A.I. Tröster, B.A. Schmand, D. Weintraub, R.C.Petersen, B. Mollenhauer, C.H. Adler, K. Marder, C.H. Williams-Gray, D. Aarsland, J. Kulisevsky, M.C. Rodriguez-Oroz, D.J. Burn, R.A. Barker, M. Emre, Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines, Mov. Disord. 27 (2012) 349-356 https://doi.org/10.1002/mds.24893.

 

Críticas adicionais poder ser citadas quanto à natureza subjetiva do julgamento clínico do que seria a independência funcional preservada, pois pode-se considerar desafiador separar o comprometimento funcional causado por sintomas motores, cognitivos ou outros sintomas não motores da DP, dada sua complexidade.

Índice de Mudança Confiável (mRCI)

Uma abordagem empírica alternativa para detectar prospectivamente DP-CCL e definir a ocorrência de declínio cognitivo em avaliações cognitivas seriadas propõe a determinação do Índice de Mudança Confiável modificado (mRCI), conforme sugerido pelo mesmo painel de especialistas da MDS (Litvan et al., 2012). Esse índice estima a intensidade da mudança que um paciente deve mostrar em um escore específico de instrumento psicométrico (entre duas ocasiões de medição) que é maior do que o razoavelmente esperado devido apenas a um erro de mensuração.

O mRCI é calculado como a diferença entre o segundo escore e o escore da linha de base dividido pelo erro padrão de mensuração da diferença entre os dois escores (JacobsonTruax, 1991). O índice leva em consideração a fidedignidade de cada medida e a variabilidade de sua distribuição. Se o valor for maior que 1,65, a pontuação é considerada alterada de maneira confiável, porque uma variação dessa magnitude não seria esperada apenas por inconsistências de mensuração. Isso significa que o mRCI permitiria discriminar a variabilidade devido à mudança real nos construtos latentes daquela variabilidade devido ao erro de mensuração, que é uma propriedade intrínseca de um instrumento psicométrico e sua amostra normativa. No entanto, por exigir duas mensurações distintas, só é passível de ser aplicado em uma avaliação longitudinal.

AVALIAÇÃO NEUROPSICOLÓGICA DO PACIENTE COM DOENÇA DE PARKINSON

Bateria de Testes Neuropsicológicos Domínio-específicos Recomendados pela International Parkinson and Movement Disorders Society (Sociedade Internacional de Parkinson e Transtornos do Movimento, MDS)

O painel de especialistas acima mencionado, promovido pela MDS, também forneceu sugestões de baterias neuropsicológicas para mensurar os déficits cognitivos mais comumente observados na DP (Litvan et al., 2012). Essas diretrizes separam o processo de diagnóstico de distúrbios cognitivos associados à DP em dois níveis: nível I, diagnosticado com testes de triagem simples, rápidos, facilmente reproduzíveis e transculturalmente adaptáveis; e nível II, diagnosticado com uma bateria mais ampla de testes validados localmente, que fornecem estimativas válidas de déficits cognitivos relacionados à DP. Esses testes, segundo os especialistas, devem abranger pelo menos cinco domínios cognitivos (Quadro 2). Apenas os testes de nível II permitiriam discriminar os subtipos de DP-CCL.

Testes psicométricos domínio específicos para definir declínio cognitivo na doença de Parkinson - confirmação diagnóstica detalhada em nível II segundo a MDS
Domínio cognitivoTeste cognitivo
Atenção/memória operacional   Sequência de letras e números (WAIS)
    Códigos (WAIS)

   Teste das trilhas (Parte A e B) - TMT
    Span de dígitos direto e inverso (WAIS)

   Teste de Stroop de cores e palavras (SCWT)
Funções executivas   Teste de Cartas de Wisconsin (WCST)
    Torre de Londres ou Stockings de Cambridge
    Fluência verbal fonêmica (F.A.S.) ou semântica/categórica (animais, frutas, similar)

   Teste do desenho do relógio (10 pontos)
Linguagem   Semelhanças (WAIS)

   Tarefas de nomeação por confronto (Teste de nomeação de Boston)
MemóriaTestes com aprendizado de lista de palavras, evocação livre e reconhecimento:
    Teste de Aprendizado Auditivo Verbal de Rey (RAVLT)
    Teste de Aprendizado Verbal da California (CVLT)
    Teste de Aprendizado Verbal de Hopkins (HVLT)

    Teste de Evocação Seletiva de Buschke (SRT)
Funções visuoespaciais Julgamento de Orientação de Linhas de Benton

 Teste de Organização Visual de Hooper (VOT)

  Cópia do desenho do Relógio (CLOX)
Adaptado de I. Litvan, J.G. Goldman, A.I. Tröster, B.A. Schmand, D. Weintraub, R.C.Petersen, B. Mollenhauer, C.H. Adler, K. Marder, C.H. Williams-Gray, D. Aarsland, J. Kulisevsky, M.C. Rodriguez-Oroz, D.J. Burn, R.A. Barker, M. Emre, Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines, Mov. Disord. 27 (2012) 349-356 https://doi.org/10.1002/mds.24893.


Parkinson´s Disease - Cognitive Rating Scale (PD-CRS)

A avaliação neuropsicológica abrangente de pacientes com DP é um processo dispendioso e que muitas vezes requer avaliações de mais de um profissional de saúde altamente especializado. Idealmente, com o objetivo de simplificar o processo de obtenção de um diagnóstico cognitivo, deve-se buscar instrumentos de avaliação que sejam práticos, reprodutíveis, facilmente aplicáveis, confiáveis ​​e sensíveis o suficiente para o padrão peculiar de desempenho cognitivo desse grupo de pacientes. A Escala de Avaliação Cognitiva da Doença de Parkinson / Parkinson's Disease - Cognitive Rating Scale (PD-CRS) é um exemplo de instrumento completo, de avaliação cognitiva global, que abrange a maior parte dos domínios cognitivos comprometidos na DP (Fernández de Bobadilla et al., 2013Pagonabarraga et al., 2008) e cumpre as propriedades mencionadas.

A PD-CRS é composta por nove itens, os quais incluem a avaliação de ambos os domínios cognitivos "frontal-subcortical" e "cortical posterior". A pontuação do escore "frontal-subcortical" inclui avaliação da atenção sustentada, memória operacional, evocação imediata e tardia de memória verbal (lista de palavras), fluência verbal alternada, fluência verbal de ações e desenho do relógio espontâneo. A pontuação "cortical posterior" inclui a avaliação da nomeação por confronto visual e a cópia do desenho do relógio.

A proposta original e os últimos estudos de validação independentes e para outras línguas mostraram que a PD-CRS é capaz de classificar corretamente pacientes com DP-CCL e DDP (Santangelo et al., 2017Santangelo et al., 2014Martinez-MartinPrieto-JurczynskaFrades-Payo, 2009). Esses estudos demonstraram adequada reprodutibilidade entre examinadores, equivalência teste-reteste e alta confiabilidade. Recentemente, a MDS selecionou a PD-CRS como um dos três instrumentos recomendados para a avaliação global do desempenho cognitivo na DP (Skorvanek et al., 2018).

PD-CRS: Estudo de validação e normatização para a população brasileira

Um estudo liderado por grupo de neuropsicólogos da cidade de Brasília (Instituto Brasileiro de Neuropsicologia e Ciências Cognitivas), BR-NORMAS, aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da UFMG (CAAE 55791716.2.0000.5149, 21/06/2016), de abrangência nacional, buscou delimitar e descrever dados normativos de diversos testes neuropsicológicos para uma ampla amostra de participantes hígidos proveniente das cinco regiões brasileiras. Nosso estudo incluiu uma tradução e validação da Parkinson´s Disease - Cognitive Rating Scale (PD-CRS) (APÊNDICE B, para o artigo com detalhes da validação, e ANEXO A, para a descrição do instrumento). Foram incluídos 934 participantes hígidos, sem histórico de doença neurodegenerativa, queixas cognitivas, ou analfabetismo, e avaliados o desempenho nos instrumentos PD-CRS, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), Teste dos Cinco Pontos (FPT), Fluência verbal semântica (animais e frutas), Teste das Trilhas Parte A e B (TMT-A e TMT-B). Descrevemos um modelo estatístico do tipo multiplos indicadores, múltiplas causas (MIMIC) para explicar a covariância entre os subtestes e as variáveis idade e escolaridade (http://www.getmov.net/escalas/). Estes dados normativos foram utilizados posteriormente para classificar o desempenho cognitivo dos sujeitos com DP, no estudo clínico subsequente. A maior vantagem do modelo MIMIC é poder levar em consideração a idade e escolaridade, ao definir o seu desempenho de cada indivíduo em relação à amostra normativa.

Em comparação com testes específicos que aferem funções executivas, a pontuação total do PD-CRS se correlacionou negativamente com TMT-A (rho=-0,55) e TMT-B (rho=-0,56), positivamente com o Trigrama de Consoantes de Brown-Peterson (rho=0,38), Fluência verbal (animais) (rho=0,52), e Teste dos Cinco Pontos (rho=0,51).

Em resumo, o instrumento PD-CRS adaptado para o Brasil mostrou alta fidedignidade (Maior limite inferior/Greatest lower bound, GLB=0,88). O modelo unidimensional MIMIC mostrou ajuste adequado (CFI=0,96, TLI=0,95, RMSEA=0,057) (Figura 2). A influência das variáveis idade e escolaridade foi corrigida por meio desta variante de modelo de Equação Estruturada, convertendo o escore final em escore T e escore Z (e não apenas a uma soma simples dos subtestes do instrumento).

Este estudo normativo embasou a realização da classificação cognitiva dos pacientes no estudo clínico-imaginológico descrita a seguir (Seção 3 - Materiais e Métodos).


Modelo MIMIC (múltiplos indicadores, múltiplas causas) do instrumento Parkinson's Disease - Cognitive Rating Scale (PD-CRS)Modelo MIMIC (múltiplos indicadores, múltiplas causas) do instrumento Parkinson's Disease - Cognitive Rating Scale (PD-CRS)
Dados preliminares da coorte em estudo. O círculo representa o construto cognitivo latente aferido (factr= escore PDCRS), que é predito por variáveis demográficas (idade e escolaridade). As linhas com duplas setas representam variáveis com covariância.Legenda: Age=idade; Esclr=escolaridade; CRS=Escore na Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale, ImmdM=Memória imediada de lista de palavras; Namng= Nomeação por confronto visual, Attnt= atenção sustentada; Wrkng=Memória operacional; ClockD=Desenho do relógio; ClockC=Cópia do Relógio; DlaydM=Evocação tardia da lista de palavras; Altrn=Fluência verbal alternada; Actin=Fluência verbal semântica de ações


Fisiopatologia e biomarcadores

Substratos Patológicos e Biomarcadores na DDP - O Que Acontece no Cérebro dos Pacientes com Doença de Parkinson que Apresentam Declínio Cognitivo?

O impacto de diferentes substratos neuropatológicos (proteinopatias concomitantes) na DDP permanece incerto. Estudos post-mortem de casos de DDP revelam uma sobreposição de patologia da alfa-sinucleína (corpos de Lewy), proteína tau (emaranhados neurofibrilares) e amilóide (placas senis) (Jellinger et al., 2002Jellinger, 2012Hurtig et al., 2000Mattila et al., 2000Mastaglia et al., 2003Aarsland et al., 2005Sabbagh et al., 2009). A hipótese que afirma que a DDP é frequentemente co-mórbida à patologia da doença de Alzheimer (DA) é baseada nos achados de baixos níveis de peptídeo amilóide-β-42 (Aβ-42) no líquido cefalorraquidiano (LCR), juntamente com evidências patológicas e imaginológicas de deposição cortical de Aβ-42 em casos de DDP (Compta et al., 2011), conforme descrito a seguir.

Técnicas de imagem molecular in vivo que quantificam marcadores patológicos de degeneração cerebral, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) para identificar depósito amilóide e tau, forneceram informações sobre os mecanismos e histórias naturais de alterações no tecido cerebral (Petrou et al., 2015Winer et al., 2018Villemagne et al., 2011). Por exemplo, uma meta-análise de estudos usando PET com composto B de Pittsburgh (C-PiB) em demência com corpos de Lewy (DCL) ou DP encontrou aumento da captação cerebral desse marcador amilóide em 68% do grupo DCL, 34% no grupo DDP e 5% do grupo DP-CCL (Petrou et al., 2015).

Embora o aumento da carga amilóide nas áreas de associação cortical, giro do cíngulo e estriado tenha sido encontrado na DDP (Villemagne et al., 2011), esse achado é bastante inconstante, variável (Winer et al., 2018). Correlação é encontrada entre taxas de absorção de 18F-florbetapir (um radiofármaco que liga-se a beta-amilóide e tem uma meia-vida mais longa do que o C-PiB) em áreas específicas do cérebro e desempenho em distintos domínios cognitivos (córtex do cíngulo posterior vs. subescores de memória; e frontal, pré-cuneus e córtices cingulado anterior vs. escores de nomeação/linguagem) (Akhtar  et al., 2017). Análises anatomopatológicas encontraram aumento dos escores regionais corticais e estriatais de Aβ-42 em pacientes com DDP em comparação com casos de DP com cognição preservada. Taxas mais altas de depósito cortical de Aβ-42 se associaram a idade mais avançada no início da DP e foram capazes de prever ocorrência de DDP. Os depósitos de Aβ-42 foram também associados ao acúmulo de proteína Tau na DDP e na DCL. Modelos animais, adicionalmente, sugerem uma interação complexa entre a patologia da AD e da DP (Clinton et al., 2010).

No entanto, o papel da interação entre as patologias β-amilóide (Aβ), tau e alfa-sinucleína na DP-CCL permanece em discussão. Em CCL devido a patologia da DA, para comparação, há um alto nível de deposição Aβ, que ocorre décadas antes dos sintomas cognitivos e atinge um plateau antes do início do declínio cognitivo (Jack et al., 2013). Esse comportamento molecular parece não ocorrer na DP-CCL ou na DDP. Além disso, estudos transversais de PET com 18F-AV1451, buscando  depósitos cerebrais de tau hiperfosforilada na DDP e na DCL mostraram que os padrões de distribuição da tau não foram diferentes dos encontrado nos casos de DP-CCL e DP com cognição intacta (DP-CN). A distribuição A-β não surpreendentemente também não se correlacionou com o status cognitivo (Winer et al., 2018).

A carga de proteína tau na DP (DP-IC, DP-CCL ou DDP), na DCL e na DA difere: casos de DCL mostram um aumento depósitos de tau com uma distribuição distinta da DA, envolvendo principalmente o córtices primários, enquanto que o aumento da captação de marcador tau parecer seguir a distribuição da proteína Aβ. Os casos de DP Aβ-, independentemente do status cognitivo, não tiveram aumento da captação cortical de AV1451 (marcador de proteína tau). Os casos de DP Aβ+ mostraram pequeno aumento não significativo no marcador tau nos córtices occipital lateral e temporal (Lee et al., 2018).

Uma diminuição nos níveis de peptídeo Aβ-42 (conhecido por estar inversamente relacionado à densidade cerebral de placas senis) em amostras de LCR de pacientes com DP teve uma alta capacidade de prever DDP após cinco anos de acompanhamento (Alves et al., 2014). No entanto, um biomarcador do LCR seria útil apenas como um marcador prognóstico para DDP se sua detecção for mais precoce e precisa do que a mera detecção clínica do aparecimento de sintomas de CCL.

 Quantificação da Degeneração Cerebral Regional: é possível utilizar a imagem por Ressonância Magnética como biomarcador?

O entendimento do processo neurodegenerativo na DDP e DP-CCL também avançou devido a técnicas quantitativas de RM que mensuram a perda de volume de regiões corticais e subcorticais. Essas técnicas avaliam a espessura cortical e fornecem segmentação volumétrica, em conjunto com uma avaliação dos danos macro e microestruturais da substância cinzenta (SC) e da substância branca (SB). Esses dados poderiam ser utilizados como biomarcadores topográficos da neurodegeneração, a fim de identificar grupos de pacientes com risco de declínio cognitivo de progressão mais rápida, por exemplo. Esse grupo de pacientes de alto risco teria potencial de ser selecionado, com base nos parâmetros de imagem, para participar de ensaios clínicos de fármacos com o objetivo de prevenir ou interromper a perda cognitiva. Uma revisão crítica dos vários achados de ressonância magnética publicados até agora pode ser encontrada em extensas revisões bibliográficas na literatura (Duncan et al., 2013). Alguns achados são resumidamente descritos no item a seguir, com a intenção de ilustrarmos a heterogeneidade do estado atual do conhecimento.

Resultados de Estudos com Parcelamento Cortical e Segmentação Subcortical

Pacientes com DDP iniciada precocemente (dentro de oito anos após o diagnóstico da DP) apresentaram atrofia da SC mais pronunciada bilateralmente na região frontal medial e no pré-cuneus direito, assim como no lobo parietal inferior esquerdo, giro frontal superior esquerdo e giro temporal médio esquerdo (BeyerAarsland, 2008). De modo diverso, a atrofia nos lobos occipitais se correlacionou fortemente com a demência na DP, em comparação com a DP com a cognição intacta (DP-IC), que mostra atrofia predominantemente nos lobos frontais (KennyBurtonO'Brien, 2008).

A atrofia do lobo temporal (incluindo a formação hipocampal e giro para-hipocampal) é mais proeminente na DA do que na DP, enquanto a DDP e a DCL não diferem na intensidade da atrofia cerebral total. Na DDP, a atrofia do hipocampo e do córtex entorrinal não é incomum, mas ocorre em grau mais leve do que o observado na DA (Laakso et al., 1996).

As correlações com os achados de imagem foram obtidas não apenas comparando com categorias de diagnóstico etiológico, mas também comparando déficits de domínios cognitivos específicos e medidas cerebrais regionais. Camicioli et al. (2009) relataram correlação entre os escores do CVLT-II e os volumes dos lobos temporais e do putâmen esquerdo. Ellfolk et al. (2014) evidenciaram correlação entre atrofia do estriado e um menor desempenho na fluência verbal fonêmica. O mesmo grupo de pesquisadores descreveu associação entre a evocação livre de memória de material visual e uma maior espessura do córtex parietal direito (Ellfolk et al., 2013).

Volumes de subseções do corpo caloso foram capazes de prever o desempenho em domínios cognitivos distintos, em um estudo feito pelo grupo da Universidade Rush, em Chicago: volumes da porção central do corpo caloso foram correlacionados com desempenho em atenção/memória operacional, da região médio-posterior com outras funções executivas, linguagem e memória e da seção posterior com memória e domínios visuoespaciais (Goldman et al., 2017).

A disfunção cortical posterior (que envolve dificuldades em detectar objetos, categorizar estímulos visuais e reconhecer expressões faciais) foi associada também a determinados padrões de atrofia nas áreas extra-estriadas do córtex visual. Os casos de DP-CCL com déficits de reconhecimento facial mostraram envolvimento do córtex occipito-temporal ventral, enquanto aqueles com déficits de distinção de formas visuais revelaram atrofia nas áreas parietais dorsais (Pereira et al., 2009Pereira et al., 2012Garcia-DiazSeguraBaggio, 2018). Déficits de estereopsia se relacionaram com atrofia do córtex visual extra-estriado não dominante (Koh et al., 2013).

O afilamento cortical é identificável já na DP não tratada, recém diagnosticada, mesmo antes do preenchimento dos critérios de diagnóstico de CCL, sugerindo que a disseminação cortical da patologia neuronal tipo Lewy e a consequente perda neuronal cortical podem acontecer ainda mais cedo do que o esperado (Pereira et al., 2019Pereira et al., 2014). A redução da espessura cortical pôde ser identificada ainda durante o chamado estágio prodrômico da DP, em indivíduos com TCSREM e antes da progressão clínica para DP. Os pacientes com TCSREM idiopático (n=27) mostraram afilamento precoce do córtex occipital lateral e giro pós-central, em comparação aos controles (n=31) (Pereira et al., 2019).

O estudo ICICLE-PD, que avaliou a progressão dos sintomas cognitivos em um intervalo de dezoito meses, mostrou que indivíduos com DP-CCL tiveram aceleração do afilamento cortical no córtex frontal médio caudal esquerdo, córtex frontal superior direito e córtex temporal superior esquerdo. No grupo com DP sem demência, a espessura do córtex frontal, córtex parieto-temporal, giro fusiforme esquerdo, córtex frontal superior esquerdo, córtex parietal inferior esquerdo, córtex orbitofrontal esquerdo e giro parahipocampal direito correlacionou-se com os escores no teste de rastreio Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (Mak et al., 2015). A atrofia das estruturas subcorticais também pôde prever resultados clínicos: volumes menores do núcleo accumbens esquerdo, caudado esquerdo e ambos os hipocampos foram encontrados no grupo DP-CCL. Os casos de DP-CCL apresentaram taxas longitudinais aumentadas de atrofia cerebral global e aumento ventricular em comparação ao DP-IC, sugerindo que as mensurações de volume cerebral tem potencial para uso como biomarcadores em futuros ensaios clínicos (Mak et al., 2017). Como tal, o aumento do ventrículo lateral, bem como a atrofia do corpo caloso, foram propostos como biomarcadores de imagem que covariam ​​com declínio cognitivo (Goldman et al., 2017Mak et al., 2017Camicioli et al., 2011).

Resultados da Avaliação de Microestrutura da Substância Branca (Tensor de Difusão)

Em uma coorte de casos incidentes de DP, usando imagem por tensor de difusão (DTI), os indivíduos com DP com desempenho prejudicado na fluência verbal semântica e no teste Stockings of Cambridge (função executiva) tinham aumento da difusividade média (MD) nos tratos frontais e parietais, com anisotropia fracionada (FA) preservada. Isto refletiria perda precoce da integridade da substância branca frontal e parietal em casos de DP-CCL (Duncan et al., 2016). Shin et al. (2016) identificaram igualmente danos microestruturais da SB em casos de DP-CCL, com aumento da FA e diminuição de MD nas áreas frontais. A redução na velocidade de processamento se correlacionou com a diminuição da FA na região pré-frontal e com o volume dos núcleos caudados (Price et al., 2016).

A variedade de resultados denota uma busca ainda em andamento por um biomarcador de RM viável e confiável. A maioria dos estudos é de corte transversal, com populações diversificadas e com grande chance de misturar indivíduos com estágios patológicos distintos. Como tal, ainda não está claro exatamente quando essas mudanças começam e como progridem, apesar da sugestão de que o afilamento cortical se inicie ainda na fase prodrômica. 

Os estudos observacionais longitudinais que buscam identificar o mecanismo da neurodegeneração cognitiva na DP tem agrupado pacientes de maneira não uniforme, e a grande variabilidade nas definições operacionais específicas de comprometimento cognitivo leve é um problema ainda a ser resolvido, que limita a comparabilidade entre os estudos e, por consequência, sua capacidade preditiva.


Correlações entre Marcadores de Imagem Metabólicos (PET) e Declínio Cognitivo na DP

A imagem metabólica feita por meio de tomografia por emissão de pósitrons (PET), especialmente com 18F-fluorodesoxiglicose (FDG), é um método bem estabelecido de diagnóstico de doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, demência fronto-temporal e demência com corpos de Lewy, situações em que fornece substancial complemento às informações clínicas (TroštPerovnikPirtošek, 2019). O sinal emitido pelo FDG se correlaciona fortemente com atividade sináptica e fluxo sanguíneo (Stoessl, 2017).

A alteração do metabolismo de glicose, na doença de Parkinson, parece preceder a atrofia cerebral medida por método de morfometria baseada em voxel (Albrecht et al., 2019), sugerindo que a PET com FDG seja um método biomarcador adequado de declínio cognitivo para estágios mais precoces.

Um padrão particular de covariação metabólica, chamado de "Padrão de covariância espacial relacionado à Cognição na DP" (PCDP), definido por análise de componentes principais (PCA), e estreitamente correlacionado com baixo desempenho em testes de função executivas e memória, foi descrito inicialmente por Huang et al. (2007). O PCDP, se caracteriza, na PET-FDG, por hipometabolismo no córtex pré-frontal, área motora suplementar rostral, córtex pré-motor dorsal, pré-cuneus, lóbulo parietal inferior, e por hipermetabolismo relativo no verme cerebelar e núcleo denteado (Figura 3) (PostonEidelberg, 2010TroštPerovnikPirtošek, 2019).

A magnitude da expressão do PCDP mostrou correlações relevantes com testes de função executiva (TMT-B, Teste de Modalidades Símbolo Dígito), memória (Teste de Aprendizado Verbal da Califórnia), e função visuo-espacial (Teste Hooper de Organização Visual) (TroštPerovnikPirtošek, 2019).

Padrão de covariância espacial metabólica relacionado à cognição na doença de Parkinson (PCDP), descrito pelo grupo de David Eidelberg.Padrão de covariância espacial metabólica relacionado à cognição na doença de Parkinson (PCDP), descrito pelo grupo de David Eidelberg.
Adaptado de Poston e Eidelberg (2010)

O mesmo grupo, liberado por David Eidelberg, já havia descrito, anteriormente à descrição do PCDP, um outro padrão de covariância metabólica especificamente relacionado à progressão dos sintomas motores, denominado "Padrão relacionado à doença de Parkinson" (PRDP) (PostonEidelberg, 2010). O PRDP mostra alterações de metabolismo em pontos fundamentais da via cortico-estriado-pálido-tálamo-cortical: aumento da atividade pálido-talâmica, do córtex motor primário e da ponte, e hipometabolismo relativo em regiões pré-motoras laterais e parietais superiores (Ma et al., 2007Huang et al., 2007). Estudo com acompanhamento longitudinal mostraram que a expressão de ambos os padrões, PRDP e PCDP, aumenta com a duração da doença, porém em taxas diferentes. O aumento da expressão do PCDP tem ritmo mais lento, o que seria explicado por um provável neurodegeneração mais tardia do córtex cerebral (Poston et al., 2009).


Anatomia e citoarquitetura da formação hipocampal e sua relação com a doença de Parkinson

A formação hipocampal é uma estrutura proeminente em formato de C que abaula o assoalho do corno temporal do ventrículo lateral.  Em sua extensão caudo-rostal, possui cerca de 5 cm (SchultzEngelhardt, 2014). É dividida em três estruturas: (1) giro denteado, (2) hipocampo propriamente dito (Corno de Ammon), e  (3) subiculum. A sua divisão citoarquitetural é detalhadamente revisada por Braak et al. (1996), e é aqui brevemente abordada, com o intuito de facilitar a interpretação dos achados do estudo de neuroimagem. Para facilitar o entendimento da divisão citoarquitetural, sugerimos que se referencie à Figura 4 e à descrição das estruturas da formação hipocampal, nos itens 1.5.1, 1.5.2 e 1.5.3.


Citoarquitetura da formação hipocampal, em corte coronal de peça anatomo-patológica, com delimitação das estruturas do hipocampo, giro denteado e subiculum.Citoarquitetura da formação hipocampal, em corte coronal de peça anatomo-patológica, com delimitação das estruturas do hipocampo, giro denteado e subiculum.
Com adição de legendas, adaptado de figura publicada por Braak et al. (1996)

Giro Denteado

O giro denteado (DG) constitui a parte mais medial, trilaminada, do córtex cerebral. Separa-se de CA1 e do subiculum pela fissura hipocampal. Possui uma camada de células granulares (corpos celulares), densamente agrupadas. Os dendritos destes neurônios se ramificam na camada molecular e se estendem até a camada polimórfica, mais interna. A união das camadas molecular e granular é chamada de fascia dentata. A camada polimórfica do giro denteado é, não infrequentemente, chamada de subcampo CA4. Não há uma clara distinção entre os neurônios desta camada e os do subcampo CA3 (SchultzEngelhardt, 2014)


Hipocampo Propriamente Dito (Corno de Ammon)

O hipocampo humano se divide em CA1, CA2 e CA3. As três regiões são constituídas por arquicórtex com apenas uma camada de células piramidais. A superfície subependimária, de interface com o ventrículo, é chamada de alveus, e formada por axônios das células piramidais. A região mais superficial (em direção à fissura hipocampal) à camada piramidal, contém os dendritos apicais das células piramidais e interneurônios, e foi dividida em (a) stratum lucidum, (b) stratum radiatum, onde estão os dendritos apicais, e (c) stratum lacunosum/moleculare, onde estão os ramos terminais desses dendritos. No polo oposto, os dendritos basais das células piramidais formam o stratum oriens (SchultzEngelhardt, 2014)..

A região CA3 recebe aferências de fibras musgosas correspondentes a axônios de células granulares do giro denteado. Em CA1, as projeções de CA2 e CA3 (colaterais de Schaffer), terminam no stratum radiatum e stratum oriens. A via perfurante, que projeta-se do córtex entorrinal ao giro denteado, passa em parte no stratum lacunosum/moleculare hipocampal, fazendo sinapses, enquanto passa, a dendritos apicais das células piramidais (SchultzEngelhardt, 2014).

Curiosamente, a região CA3 é considerada classicamente ser a região do hipocampo resistente a neuropatologia. A região CA2 é compacta e estreita, com limites difíceis de se estabelecer. Já a região CA1, possui células distribuídas de modo menos compacto, em uma faixa mais larga, que se divide em duas camadas de células piramidais (interna e externa). Essas camadas se sobrepõem ao subiculum de modo oblíquo. 

Subiculum

Pode ser dividido em três camadas: (1) molecular, com os dendritos apicais das células piramidais; (2) camada de células piramidais externa; (3) camada de células piramidais interna. Do subiculum partem eferências aos núcleos septais, núcleos accumbens, tálamo anterior, núcleos mamilares e córtex entorrinal (SchultzEngelhardt, 2014).

Organização funcional do circuito hipocampal

A principal aferência para a formação hipocampal tem sua origem no córtex entorrinal, e tem como alvo essencialmente as células granulares. Dentro do hipocampo propriamente dito (Corno de Ammon), há um circuito básico repetitivo paralelo, glutamatérgico, de três sinapses. Nesse circuito, (a) o giro denteado distribui eferências a CA3, via fibras musgosas; (b) CA3 projeta a CA1, via colaterais de Schaffer; e (c) CA1 projeta ao subiculum (Braak et al., 1996). Uma adição importante a este circuito trissináptico é o conhecimento de que os axônios provenientes de CA3, além de projetarem a CA1, mandam colaterais que formam sinapses com outros neurônios de CA3 (via colateral recorrente). No eixo longitudinal do hipocampo, parece haver também certa especialização funcional. Sua região dorsal recebe aferências do córtex entorrinal medial, proveniente de células relacionadas a memória espacial. O hipocampo ventral, por sua vez, é altamente interconectado com amígdala e córtex pré-frontal, e, portanto, teria maior relação com cognição e memória emocional (Knierim, 2015).

Patologia Tipo Lewy na Formação Hipocampal 

Hall et al. (2014) realizaram estudo anatomo-patológico de vias nigrais e extra-nigrais, com o intuito de comparar achados de degeneração neuronal entre um grupo controle, um grupo de pacientes com DP sem demência e outro com demência. Demonstraram que o grupo com DDP, além de apresentar maior perda na área lateral A10 dopaminérgica e em neurônios Ch4 do núcleo basal de Meynert, evidenciou maior gravidade da patologia tipo alfa-sinucleína na formação hipocampal, que se estendeu além da área CA2. A área CA2 seria possivelmente a primeira a sofrer disfunção  neuronal e acúmulo de alfa-sinucleína, uma vez que neuritos de Lewy foram encontrados nessa área no grupo com DP, mas sem declínio cognitivo.

Adicionalmente, Adamowicz et al. (2017) examinaram patologia tipo Lewy no hipocampo em 95 casos clinica e patologicamente caracterizados como DCL, e determinaram que os subcampos CA2 e o córtex entorrinal possuiam maior densidade de neurônios com depósitos de alfa-sinucleína. No cortex entorrinal, a patologia tipo Lewy foi mais frequentemente encontrada no corpo neuronal, enquanto na área CA2 havia predominantemente neuritos tipo Lewy em presumidos terminais axonais. O desempenho em testes de memória visual e verbal foi menor (nos Testes de Aprendizagem Verbal da Califórnia, e de reprodução visual da Escala de Memória de Wechler), no entanto, quanto maior fosse a carga de alfa-sinucleína na área CA1. Segundo os autores, esse achado sugere que CA1 seja possivelmente funcionalmente mais relevante que CA2, no contexto da disfunção de memória na DCL.

Estes achados, em conjunto, sugerem que a via de propagação interneuronal da alfa sinucleína na região mesial temporal possa seguir uma rota iniciada no córtex entorrinal, e que passe por CA2 e, posteriormente, em CA1.

Restam ainda dúvidas científicas sobre o envolvimento diferencial de porções da formação hipocampal no curso da DP, sobre o impacto cognitivo da disfunção neuronal de subcampos do hipocampo, e sobre suas implicações no risco de ocorrência de demência ou CCL. Pretendemos adicionar informações sobre estas lacunas com o estudo clínico de correlação entre neuroimagem e desempenho cognitivo de pacientes com DP descrito a seguir.

















OBJETIVOS

OBJETIVOS GERAIS

O estudo visa:

(a) identificar correlatos não motores e motores que se associem a declínio cognitivo na DP nos estágios mais leves (Hoehn e Yahr I e II);

(b) identificar um grupo singular de pacientes com maior intensidade de sintomas cognitivos, a partir de medidas psicométricas e escalas clínicas, e comparar o desempenho cognitivo com medidas volumétricas cerebrais;

(c) investigar associação entre padrões específicos de alterações volumétricas e/ou da arquitetura da substância branca e da substância cinzenta cerebral com desfechos cognitivos e sintomas não motores da DP.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS 

(a) utilizar métodos de neuroimagem para avaliar a atrofia de estruturas corticais e subcorticais potencialmente associadas à disfunção cognitiva na DP;

(b) prover maior compreensão sobre a vulnerabilidade de determinadas áreas cerebrais (na substância cinzenta cortical, de núcleos subcorticais, formação hipocampal ou nos tratos de substância branca subcortical) na DP e na disfunção cognitiva da DP, e identificar correlatos neuroanatômicos de sintomas neuropsiquiátricos.






 

MATERIAIS E MÉTODOS

Aspectos Éticos

O estudo respeita a Declaração de Princípios Éticos de Helsinki para pesquisas médicas envolvendo seres humanos. Seu protocolo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Universitário de Brasília (Parecer 3.217.185, CAAE 07073419.0.0000.0023) (ANEXO B). Os participantes assinaram o Termo de Consentimento Informado, disponível no ANEXO C.

DELINEAMENTO DO ESTUDO

Trata-se de estudo observacional analítico prospectivo (coorte concorrente) com grupo caso-controle simultâneo. 

Para os fins da qualificação, descrevemos os dados de coleta transversal. O recrutamento de casos e controles se iniciou no primeiro semestre de 2019 (data da aprovação final no comitê de ética em pesquisa) e continua até o segundo semestre de 2020.

RECRUTAMENTO

Os pacientes são recrutados diretamente com seus médicos assistentes, ou a partir de convite feito em associações de pacientes (Associação Brasília Parkinson) e/ou por meio de divulgação pública do estudo. Foi realizado contato com neurologistas e geriatras que trabalham na cidade de Brasília,  para informar sobre o estudo e estimular a participação de seus pacientes. Igualmente, foi feita divulgação do estudo junto à imprensa leiga (por meio de entrevista dada a programa de televisão local), e convites para participação foram enviados sob a forma de publicações em redes sociais (Facebook, Twitter, WhatsApp e Instagram). Na campanha de divulgação foram revelados os objetivos da pesquisa e a forma como o acompanhamento seria realizado. 

Durante o estudo, o contato foi frequente com os participantes, por meio de telefone, WhatsApp, ou e-mail, para coletar informações e fornecer resultados. Foram coletadas informações que permitiriam futura localização dos pacientes portadores de DP e dos participantes do grupo controle: endereço, número de telefone fixo e celular, e-mail, contato de amigos próximos ou parentes que não moram com o sujeito, contato do médico que faz o seu acompanhamento periódico. Essa etapa buscou minimizar perdas no seguimento longitudinal.

CONTEXTO

Trata-se de um estudo local, com sede em Brasilia, na Universidade de Brasília, no Laboratório de Neurociência e Comportamento, localizado no Instituto de Ciências Biológicas, no Departamento de Ciências Fisiológicas. O estudo é realizado em colaboração científica e técnica com o Centro de Radiologia do Hospital Santa Marta, com o Instituto Brasileiro de Neuropsicologia e Ciências Cognitivas (IBNeuro), com o Centro Universitário de Brasília (UniCEUB) e com a Universidade Federal de Minas Gerais (Departamento de Clínica Médica, Serviço de Neurologia).

PARTICIPANTES

O estudo em curso envolve um grupo de pacientes portadores de DP e um grupo de participantes sem DP (grupo controle), pareado por idade, gênero e escolaridade.

Critérios de inclusão

Foram convidados a participar no estudo os pacientes portadores de DP que demonstraram:

(a) Cumprimento dos critérios diagnósticos do Banco de Cérebros de Londres (Hughes et al., 1992) (Quadro 3), sendo desconsiderado o item “presença de histórico familiar” como critério para exclusão, uma vez que é amplamente reconhecida a existência de casos familiares de DP;

(b) Estágio Hoehn & Yahr inferior a III (HOEHNYAHR1967).


Grupo controle concorrente:

Foram convidados a participar no estudo participantes que não sejam portadores de DP, que não apresentem (a) queixas cognitivas significativas ou (b) diagnóstico de doença neurológica ou psiquiátrica ativa ou antiga.

Critérios diagnósticos do Banco de Cérebros de Londres para a doença de Parkinson
Critérios Diagnósticos
I. Diagnóstico da síndrome parkinsoniana
  Bradicinesia associada a pelo menos um dos seguintes:
   a. rigidez;
   b. tremor de repouso de 4-6 Hz;
   c. instabilidade postural não causada por alteração visual, vestibular, cerebelar ou proprioceptiva.
II. Critérios de exclusão
a. história de isquemias cerebrais recorrentes ou evolução em escada das características parkinsonianas;
 b. traumas encefálicos de repetição;
 c. história de encefalite definida;
 d. crises oculógiras;
 e. tratamento com neurolépticos no início dos sintomas;
 f. remissão sustentada; 
 g. mais de um familiar afetado*;
 h. sintomas estritamente unilaterais por mais de três anos;
 i. paralisia supranuclear do olhar;
 j. sinais cerebelares;
 k. disautonomia grave precoce;
 l. demência precoce com distúrbios de memória, linguagem e praxias;
m. sinal de Babinski; 
 n. tumor cerebral ou hidrocefalia em estudo de imagem;
 o. exposição ao MPTP;
 p. resposta negativa à levodopa, a despeito de altas doses, na ausência de má-absorção.
III. Critérios de suporte prospectivos
   Três ou mais dos seguintes para o diagnóstico:
     a. início unilateral, acometimento assimétrico;
     b. presença de tremor de repouso;
     c. doença progressiva;
     d. assimetria persistente afetando principalmente o lado de início da doença;
     e. resposta excelente à levodopa (melhora de 70 a 100%);
     f. resposta a levodopa por cinco anos ou mais;
     g. discinesia induzida pela terapia com levodopa;
     h. evolução clínica de dez anos ou mais.
Adaptado de Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. A clinico-pathological study of 100 cases. JNNP 1992;55:181-184. * Não considerado histórico familiar como critério de exclusão.

Critérios de exclusão

Foram excluídos do estudo os candidatos recrutados que apresentassem:

(a) demência à época do recrutamento;

(b) critérios de exclusão listados nos Critérios da MDS para o diagnóstico da

DP (Postuma et al., 2015);

(c) incapacidade de compreender língua portuguesa escrita;

(d) doença orgânica crônica em estágio avançado, segundo julgamento clínico do pesquisador;

(e) claustrofobia;

(f) participantes com alta chance de perda no acompanhamento (aqueles que planejavam se mudar de cidade, não dispostos a retornar para nova avaliação, com problema de saúde ou doença potencialmente fatal não relacionada à questão de pesquisa);

(g) gestação em curso;

(h) idade menor que 18 anos;

(i) implante de marcapasso cardíaco, clip de aneurisma intracraniano, implante de eletrodo cerebral profundo (contra-indicações à realização do exame de Ressonância Magnética).

Critérios de exclusão para o diagnóstico de Parkinson segundo a MDS
São considerados critérios de exclusão quaisquer um dos seguintes:
1. Anormalidades cerebelares inequívocas, como marcha cerebelar, ataxia de membro ou anormalidades oculomotoras típicas;
2. Paralisia supranuclear do olhar vertical para baixo (ou lentidão de sacadas nesta direção);
3. Diagnóstico de variante comportamental da demência fronto-temporal ou afasia primária progressiva (nos primeiros cinco anos), definidos de acordo com os critérios de consenso;
4. Parkinsonismo restrito aos membros inferiores por mais de 3 anos;
5. Tratamento com bloqueador ou depletor de dopamina em dose e curso de tempo consistente com um parkinsonismo medicamentoso;
6. Ausência de resposta motora significativa à levodopa em altas doses até estados moderadamente severos;
7. Perda sensorial cortical identificável, inequívoca (por exemplo, agrafestesia, aestereognosia), apraxia ideomotora clara, ou afasia progressiva;
8. Neuroimagem funcional normal do sistema dopaminérgico pré-sináptico;
 9. Documentação de condição alternativa que cause parkinsonismo, que esteja plausivelmente associada aos sintomas do paciente, ou, que o especialista que avalie o caso julgue, baseado em toda a avaliação diagnóstica, que há uma condição alternativa que melhor explique os sintomas.
Adaptado de Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015;30(12):1591–1601. doi:10.1002/mds.26424

VARIÁVEIS

Desfechos primários

Desfechos clínicos primários:

(1) Diagnóstico de disfunção cognitiva leve (CCL), segundo os critérios descritos de Winblad et al., 2004 ou de Litvan et al., 2012, e diagnóstico prospectivo de demência, segundos os critérios da MDS (Emre et al., 2007), e/ou do DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013) para transtorno neurocognitivo maior;

(2) Diagnóstico de depressão maior (moderada: escore entre 19 e 29 no BDI; grave: entre 30-63 no BDI); diagnóstico de depressão menor: escore entre 10 e 18 no BDI) (GorensteinAndrade, 1996);


Desfecho composto:

(3) Escore de comprometimento motor I (sintomas responsivos à dopamina): soma dos itens da Parte III da MDS-UPDRS relacionados a expressão facial, tremor, rigidez, e bradicinesia (Goetz et al., 2008);

(4) Escore de comprometimento motor II (sintomas não responsivos à dopamina): soma dos itens da Parte III da MDS-UPDRS relacionados a sintomas axiais e da fala (Goetz et al., 2008);

Desfechos secundários

(5) frequência de discinesia ou flutuação motora, conforme pontuação nos itens específicos da parte IV da MDS-UPDRS (Goetz et al., 2008);

(6) frequência de freezing de marcha, conforme pontuação dos itens correspondentes na parte II e III da MDS-UPDRS (Goetz et al., 2008);

(7) frequência de disautonomia gastrointestinal e cardiovascular (hipotensão ortostática) clinicamente relevante, conforme os escores das escalas NMSS/UPDRS (Martinez-Martin et al., 2015Carod-ArtalMartinez-Martin, 2013Chaudhuri et al., 2007).


Exposições e variáveis independentes

Dados demográficos e cognitivos basais, imagens quantitativas e sintomas não motores foram analisados como correlatos/fatores associados ao comprometimento cognitivo, baseando-se em escalas validadas internacionalmente e consagradas na literatura para esse fim. Para definição dos subtipos motores da DP: (a) tremor-dominante (TD); (b) transtorno de marcha-instabilidade postural (PIGD); e (c) misto/indeterminado, foi utilizado índice de Stebbins, um escore calculados a partir de itens MDS-UPDRS, com cut-off > 1,15 para TD e < 0,90 para PIGD (Stebbins et al., 2013).

Dados neuropsicológicos e clínicos

Foram utilizados os seguintes instrumentos:

(a) Bateria de avaliação neuropsicológica computadorizada automatizada de

Cambridge (CANTAB) (Robbins et al., 1998Robbins et al., 1994), com os subtestes SWM, PAL, OTS, RTI, VRM, PRM, descritos na seção 3.6.5;

(b) Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) (Memória et al., 2013SarmentoBertolucci, 2009Sobreira et al., 2015);

(c) Escala de avaliação cognitiva da doença de Parkinson (ANEXO A) (PD-CRS) (Fernández de Bobadilla et al., 2013Pagonabarraga et al., 2008);

(d) Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS) (Goetz et al., 2008);

(e) Escala de Hoehn & Yahr (HoehnYahr, 1967);

(f) Escala de sintomas não motores (NMSS) (Carod-ArtalMartinez-Martin, 2013Chaudhuri et al., 2007Martinez-Martin et al., 2015);

(g) Escala de Apatia de Starkstein (SAS) (Pedersen et al., 2012Guimarães et al., 2009);

(h) Inventário de Depressão de Beck (BDI) (GorensteinAndrade, 1996)

(i) Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) (Faro, 2015);

(j) Escala de Sono para doença de Parkinson (PDSS-BR) (Margis et al., 2009);

(k) Questionário da Doença de Parkinson, versão reduzida (PDQ-8) (Luo et al., 2009Jenkinson et al., 2015), para avaliação breve de qualidade de vida;

(l) Escala de Avaliação Funcional Cognitiva da Doença de Parkinson (PD-CFRS) (ANEXO D) (Kulisevsky et al., 2013);

(m) Subtestes Dígitos (direto e inverso) e Semelhanças, da Escala de Inteligência Wechsler para Adultos, 3edição (WAIS-III)(NascimentoFigueiredo, 2002);

(n) Teste das Trilhas Partes A e B (Trail Making Test - TMT) (Campanholo et al., 2014);

(o) Symbol Digit Modalities Test (Spedo et al., 2015).

Avaliação Neuropsicológica Computadorizada Automatizada de Cambridge (CANTAB)

Os testes computadorizados da bateria CANTAB são simples, não linguísticos e independentes de cultura, com dados normativos para uma ampla faixa etária (4-90 anos). São aplicados em um tablet tipo iPad com tela sensível ao toque (Fotografia 1). Uma de suas vantagens é a graduação de dificuldade, que evita ocorrência de efeito teto. Descrevemos abaixo cada um dos testes selecionados para aplicação no estudo.

Configuração experimental para aplicação da bateria CANTAB.Configuração experimental para aplicação da bateria CANTAB.
Coorte Brasilia Parkinson (2019). Legenda: Participante deve alcançar a tela sensível ao toque do tablet com o dedo indicador da mão dominante.


Paired Associates Learning (PAL)

O teste PAL avalia memória visual e novo aprendizado, com tempo de administração ao redor de 10 minutos. São demonstradas caixas na tela, abertas em ordem aleatória. Uma ou mais delas contém um padrão visual abstrato. Os padrões são demonstrados no centro da tela, um por vez, e, após a apresentação de cada um dos padrões, o participante deve tocar a caixa em que o padrão se encontrava originalmente (Figura 5). Se o participante errar, os padrões são reapresentados para lembrar o participante de suas localizações originais. O nível de dificuldade aumenta ao longo do teste, que se inicia com 2 padrões, e chega ao máximo de 8 padrões.

Paired Associates Learning (PAL), ou Aprendizado Pareado Asociado.Paired Associates Learning (PAL), ou Aprendizado Pareado Asociado.
Adaptado de Cambridge Cognition. Inicialmente, padrões visuais abstratos coloridos são demonstrado em caixas ao redor do centro da tela. O nível de dificuldade aumenta gradualmente, iniciando com 2 padrões, e aumentando até o máximo de 8 padrões. Após a apresentação, o padrão é reapresentado no centro, e o participante deve tocar a caixa em que ele havia aparecido originalmente.

Principais medidas de desfecho - PAL
 SiglaSignificado Desempenho mensurado 
 PALTEAPAL - Total de Erros Ajustado
Número de vezes em que o participante escolheu a caixa incorreta para um estímulo (PALTE), mais um ajuste para o número estimado de erros que teria cometido em quaisquer problemas, tentativas e evocações que o participante não tenha alcançado. Essa medida permite comparar o desempenho dos erros cometidos entre todos os participantes, independentemente de ter encerrado o teste mais cedo ou mais tarde (em seu último estágio).
 PALFAMSPAL - Escore de Memória na Primeira Tentativa
Número de vezes em que um participante escolheu a caixa correta na sua primeira tentativa, ao evocar os locais em que cada padrão foi mostrado. Calculado ao longo de todas as tentativas.
 PALMETSPAL- Número de erros até o sucesso
Número médio de tentativas feitas por um participante para que conclua com êxito um dos estágios da tarefa. Depende, em parte, do estágio a que o participante chegou.
Adaptado de Cambridge Cognition.
Pattern Recognition Memory (PRM)

O teste PRM mensura a memória visual em um paradigma de discriminação forçada de duas escolhas, em um tempo total de administração de cerca de 5 minutos. 

Inicialmente, é apresentada uma série de 12 padrões visuais. Os padrões são desenhados de forma a não poderem ser categorizados verbalmente. Na fase de reconhecimento, o participante deve escolher um dos estímulos, entre um padrão que já viu e um padrão inédito. Nessa fase, os padrões em teste são apresentados em ordem inversa à ordem original de apresentação. O procedimento é, então, repetido, com 12 novos padrões. A segunda fase de reconhecimento é feita tardiamente, após um intervalo de 20 minutos.

Pattern Recognition Memory (PRM) ou Memória de Reconhecimento de PadrõesPattern Recognition Memory (PRM) ou Memória de Reconhecimento de Padrões
Adaptado de Cambridge Cognition. Doze padrões visuais abstratos devem ser reconhecidos entre duas opções (escolha forçada), imediatamente após sua apresentação, e após um intervalo de 20 minutos.


Principais medidas de desfecho - PRM
SiglaSignificadoDesempenho mensurado
PRMPCIPRM - Percentual de acerto, evocação imediataNúmero de padrões corretos selecionados pelo participante na condição de escolha forçada imediata, expresso como uma porcentagem.
PRMPCDPRM - Percentual de acerto, evocação tardia Número de padrões corretos selecionados pelo participante na condição de escolha forçada tardia (após 20 minutos), expresso como uma porcentagem.
Adaptado de Cambridge Cognition.


One Touch Stockings of Cambridge (OTS)

O teste OTS consiste em uma tarefa de planejamento espacial, que reflete funções executivas frontais, com intensa demanda de memória operacional. Durante o teste, uma tela horizontalmente dividida ao meio é apresentada, com duas imagens contendo três bolas coloridas. As imagens são percebidas como pilhas de bolas coloridas presas em meias suspensas. O teste treina o participante a usar as bolas na tela inferior para copiar o modelo demonstrado na parte superior da tela. O programa executa um ou mais problemas como demonstração. Nos problemas de demonstração, em que o participante é treinado, a solução requer um, dois, três ou quatro movimentos. 

A seguir, o participante é apresentado a outros problemas e deve determinar quantos movimentos das bolas entre a meias são exigidos como soluções. O participante deve tocar na caixa apropriada na parte inferior da tela para indicar sua resposta.

Possui quatro principais medidas de desfecho: problemas resolvidos na primeira tentativa, média de tentativas até acerto, latência média até primeira escolha e latência média até resposta correta.

One Touch Stockings of Cambridge (OTS)One Touch Stockings of Cambridge (OTS)
Adaptado de Cambridge Cognition. O participante usa o modelo na parte superior da tela para determinar quantos movimentos as bolas coloridas devem fazer entre as meias. É considerada uma versão eletrônica do teste Torre de Londres. A resposta deve ser escolhida entre as opções 1 a 7. No problema em questão somente foi necessário um movimento da bola de cor roxa.

Principais medidas de desfecho - OTS
SiglaSignificadoDesfecho mensurado
 OTSPSFCOTS - Problemas resolvidos na primeira tentativaNúmero total de tentativas avaliadas em que o participante escolheu a resposta correta na primeira tentativa. Calculado ao longo de todos as tentativas realizadas. 
 OTSMDLFCOTS - Latência média até a primeira escolhaLatência média, medida desde o surgimento das bolas na tela, até a primeira tentativa de resposta ser feita pelo participante. Calculado ao longo de todos as tentativas avaliadas.
 OTSMCCOTS - Média de tentativas até acertoNúmero médio de seleções de caixa feitas por um participante até escolher a caixa correta. Calculado a partir de todas as tentativas em que houve acerto.
 OTSMLC OTS - Latência média até acertoLatência média, medida desde o aparecimento das bolas (dentro das meias), até a escolha da caixa correta ser feita pelo participante. Calculado a partir de todas as tentativas.
Adaptado de Cambridge Cognition.
Spatial Working Memory (SWM)

O teste SWM discrimina a capacidade do avaliado de reter informação espacial e manipular os itens na memória operacional, com uma estratégia heurística. É uma medida de função executiva, do lobo frontal. Sua aplicação dura cerca de 8 minutos. No teste, uma série de quadrados coloridos é mostrada na tela.  Ao tocar nos quadrados, por meio de um processo de eliminação, o participante deve encontrar um token em cada uma das caixas e usá-lo para preencher uma coluna vazia no canto direito da tela. O número de caixas gradualmente aumenta, até um total de 8 caixas. A cor e a posição das caixas se modifica a cada tentativa para que não seja usada uma estratégia estereotipada, ou planejada, de busca do token.

Spatial Working Memory (SWM)Spatial Working Memory (SWM)
Adaptado de Cambridge Cognition. O objetivo do teste é aferir a memória operacional espacial. O participante deve encontrar tokens (quadrados amarelos), e usá-los para preencher uma coluna na lateral direita da tela. Os tokens não aparecem novamente em caixas em que já haviam sido encontrados.

Principais medidas de desfecho - SWM
SiglaSignificadoDesempenho mensurado
SWMBESWM Between errorsNúmero de vezes em que o participante revisita incorretamente uma caixa na qual um token havia sido encontrado anteriormente. Calculado em todos testes (com quatro, seis e oito tokens).
SWMBE4 SWM Between errors - 4 caixasNúmero de vezes em que um participante revisita incorretamente uma caixa na qual um token havia sido encontrado anteriormente. Calculado ao longo de todas as tentativas em que há 4 tokens.
SWMBE6 SWM Between errors - 6 caixasNúmero de vezes em que um participante revisita incorretamente uma caixa na qual um token havia sido encontrado anteriormente. Calculado ao longo de todas as tentativas em que há 6 tokens.
SWMBE8 SWM Between errors - 8 caixasNúmero de vezes em que um participante revisita incorretamente uma caixa na qual um token havia sido encontrado anteriormente. Calculado ao longo de todas as tentativas em que há 8 tokens.
 SWMSSWM - Uso de estratégia (6-8 caixas)Número de vezes em que um participante inicia um novo padrão de pesquisa de tokens a partir da mesma caixa na qual havia começado anteriormente. Se sempre iniciam uma pesquisa a partir do mesmo ponto de partida, inferimos que o participante esteja empregando uma estratégia planejada para encontrar os tokens. Dessa forma, uma pontuação baixa indica alto uso da estratégia (1 = o participante sempre inicia a pesquisa na mesma caixa). Pontuação alta indica que o participante está iniciando suas pesquisas em muitas caixas diferentes. Calculado em ensaios avaliados com 6 tokens ou mais.
Adaptado de Cambridge Cognition.


Verbal Recognition Memory (VRM)

O teste VRM avalia memória verbal, imediata e tardia, sob evocação livre e reconhecimento forçado. É mostrada uma lista de 12 palavras, uma por vez. A primeira tarefa realizada é a evocação livre, seguida por uma tarefa de reconhecimento com as 12 palavras e 12 distratores. Após 20 minutos, devem ser reconhecidas as 12 palavras originais misturadas a 12 novos distratores.

Verbal Recognition Memory (VRM) ou Memória de Reconhecimento VerbalVerbal Recognition Memory (VRM) ou Memória de Reconhecimento Verbal
Adaptado de Cambridge Cognition. No teste, são realizadas etapas de evocação livre da lista de 12 palavras, reconhecimento imediato, e reconhecimento tardio (após 20 minutos).

Principais medidas de desfecho - VRM
SiglaDescriçãoDesempenho mensurado
 VRMIRTCVRM - Total de acertos, reconhecimento imediatoNúmero total de palavras-alvo que o participante reconhece corretamente na fase de reconhecimento imediato, somado ao número total de palavras distratoras que o sujeito rejeita corretamente.
 VRMDRTC VRM - Total de acertos, reconhecimento tardioNúmero total de palavras-alvo que o participante reconhece corretamente na fase de reconhecimento tardio, somado ao número total de palavras distratoras que o sujeito rejeita corretamente.
VRMFRDSVRM - evocação livre, estímulos distintosNúmero total de palavras distintas que são lembradas corretamente pelo participante durante o estágio de evocação livre imediata.
Adaptado de Cambridge Cognition.
Reaction Time (RTI)

O RTI consiste em um teste que mensura a latência de resposta durante escolha simples ou múltipla (com cinco opções de resposta). Usa um procedimento para separar as medidas de latência de resposta daquelas de tempo de movimento. O sujeito deve reagir assim que um círculo amarelo pisca na parte superior da tela. No segundo estágio, o círculo amarelo pisca em somente uma de cinco possíveis localizações.


Tempo de reação de cinco escolhas (RTI)Tempo de reação de cinco escolhas (RTI)
Adaptado de Cambridge Cognition. Durante o teste, o participante se mantém pressionando um botão na porção inferior da tela. Quando uma luz amarela pisca dentro de um círculo na parte superior da tela, o participante deve soltar o botão o mais rápido possível e tocar dentro do círculo em que a luz amarela apareceu.


Principais medidas de desfecho - RTI
SiglaDescriçãoDesempenho mensurado
RTISMDRTTempo de reação simples (mediana)Latência mediana que um participante levou para liberar o botão de resposta após a apresentação de um estímulo alvo. Medido em ms.
RTISMDMTTempo de movimento simples (mediana)Latência mediana necessária para um participante soltar o botão de resposta e selecionar o estímulo alvo depois que ele piscou em amarelo na tela. Medido em ms.

RTIFMDRTTempo de reação de cinco escolhas (mediana)Latência mediana que um participante levou para liberar o botão de resposta após a apresentação de um estímulo alvo. Medido em ms.

RTIFMDMTTempo de movimento de cinco escolhas (mediana)Latência mediana necessária para um participante soltar o botão de resposta e selecionar o estímulo alvo depois que ele piscou em amarelo na tela. Medido em ms.
Adaptado de Cambridge Cognition.

Critérios Diagnósticos de DP-CCL

De acordo com os critérios do International Working Group on Mild Cognitive Impairment (Winblad et al., 2004), um paciente foi diagnosticado com DP-CCL se seu desempenho no teste cognitivo global normatizado (PD-CRS) estiver abaixo do escore z=-1,5, mas ainda houver independência funcional. Essa medida cognitiva foi escolhida por representar teste fortemente recomendado pela MDS, para o qual possuimos os dados normativos mais confiáveis, provenientes de uma ampla amostra da população brasileira, com amplo espectro de idade e escolaridade (APÊNDICE B).

Imagem por Ressonância Magnética e pós-processamento

Os participantes foram examinados em um protocolo de neuroimagem, em aparelho de Ressonância Magnética de alto campo (3 Tesla), onde foram coletadas sequências específicas de imagem para a aferição do volume da substância branca e cinzenta, e estimativa de integridade axonal de tratos da substância branca subcortical, com análise estatística por meio do método Tract-Based Spatial Statistics (TBSS); e avaliação no nigrossoma-1.

A aquisição das imagens por Ressonância Magnética foi realizada em aparelho Philips Achieva 3,0 T (Best, Netherlands), equipado com bobina SENSE de 8 canais, localizado no Hospital Santa Marta. Foram obtidas sequências semelhantes às do protocolo do estudo Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative-3 (ADNI-3) (Weiner et al., 2017), incluindo (1) sequência 3D-T1 TFE, com FOV 208x240x256, com resolução reconstruída de 1x1x1 mm, TE=min full echo, TR=2300 ms, TI=900 ms, aquisição acelerada em 2x;  (2) Sequência Tensor de Difusão (DTI), com FOV 232x232x160cm, resolução reconstruída de 2x2x2mm, TE=71 ms; TR=3300 ms, 32 direções. Adicionalmente, foi adquirida sequência de susceptibilidade magnética de alta resolução (HR-SWI) com aquisição tridimensional, para avaliação da região do nigrossoma-1, conforme o protocolo de Schwarz et al. (2014), com os seguintes parâmetros: FEEPI, TR/TE 60/30, comprimento do trem de eco 5, ângulo de inclinação 19°, número de cortes: 50, dimensões do voxel 0.55×0.55×0.70 mm, sendo utilizadas somente as imagens de magnitude).

Os dados quantitativos de neuroimagem foram analisados em softwares livres desenvolvidos especificamente para este fim, como FreeSurfer (ReuterRosasFischl, 2010DaleFischlSereno, 1999FischlSerenoDale, 1999Fischl, 2012), FSL-FMRIB (Jenkinson et al., 2012) e volBrain (ManjónCoupé, 2016).

Na análise no software FreeSurfer (http://surfer.nmr.harvard.edu/) (Fischl, 2012), o processamento da imagem envolve, sumariamente: remoção de tecido não cerebral, transformação automatizada de Tailarach, normalização da intensidade de sinal, rotulagem dos volumes (ReuterRosasFischl, 2010), segmentação de substância branca subcortical e volume de estruturas subcorticais (DaleFischlSereno, 1999), extração da superfície cortical (FischlSerenoDale, 1999Fischl et al., 1999), registro do atlas de superfície, rotulagem dos giros de acordo com o atlas de Desikan/Killiany (Desikan et al., 2006) e determinação da espessura do córtex cerebral (Figura 11).

Etapas de processamento da imagem por Ressonância Magnética no software FreeSurferEtapas de processamento da imagem por Ressonância Magnética no software FreeSurfer
Adaptado de: FreeSurfer Tutorials, FreeSurferWiki, MGH, Harvard University (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/Tutorials)

Para cada uma das regiões corticais parceladas e rotuladas, foi calculada a espessura cortical média, em mm. Os processos do software volBrain são detalhados em publicações específicas recentes e resumidos na Figura 12 (ManjónCoupé, 2016), e envolvem: extração do crânio, classificação da substância branca e cinzenta, segmentação dos hemisférios cerebrais, hemisférios cerebelares e tronco cerebral, e segmentação da sustância cinzenta subcortical. 

Processamento da imagem volumétrica T1 pelo volBrainProcessamento da imagem volumétrica T1 pelo volBrain
Paciente do estudo, dados processados em https://volbrain.upv.es/. Dados plotados no espaço do Montreal Neurological Institute (MNI). O processo envolve extração da máscara da cavidade intracraniana, classificação dos tecidos (substância branca e cinzenta encefálica), atribuição de rótulo aos volumes (dos hemisférios cerebrais, cerebelo e tronco), e segmentação das estruturais subcorticais - núcleos da base, ventrículos, tálamos, amígdalas, hipocampos.


O corpo caloso foi segmentado em porção anterior, média-anterior, central, média-posterior, e posterior (Figura 13), e os dados volumétricos foram normalizados para o volume da cavidade intracraniana, conforme o descrito no estudo de Goldman et al. (2017). Para tanto utilizou-se a função mri_cc do software FreeSurfer 6.0, e os dados volumétricos do corpo caloso, obtidos a partir da função aseg2stats, foram divididos pela variável EstimatedTotalIntraCranialVol.

Segmentação do corpo caloso em porções anterior, média-anterior, central, média-posterior e posteriorSegmentação do corpo caloso em porções anterior, média-anterior, central, média-posterior e posterior
Adaptado de Goldman et al., 2017

Imagem T1 de alta resolução (3T) da região temporal mesial foi utilizada para a segmentação da formação hipocampal, conforme o atlas de Winterburn et al. (2013), que o subdivide em 5 regiões: CA1, CA2/CA3, CA4/Giro Denteado, strata radiatum/lacunosum/moleculare e subiculum (Figura 14), de modo automatizado, conforme o protocolo HIPS 1.0, também proveniente do software volBrain (https://volBrain.upv.es/, Figura 15).

Realização da segmentação dos subcampos hipocampais conforme o protocolo de Winterburn et al., que o divide em 5 partes.Realização da segmentação dos subcampos hipocampais conforme o protocolo de Winterburn et al., que o divide em 5 partes.
Figura retirada de Winterburn JL, Pruessner JC, Chavez S, et al. A novel in vivo atlas of human hippocampal subfields using high-resolution 3 T magnetic resonance imaging. Neuroimage. 2013;74:254–265. doi:10.1016/j.neuroimage.2013.02.003

Exemplo de segmentação hipocampal pelo protocolo de Winterburn, conforme o output do software volBrain, da Universidade Politécnica de Valencia (https://volbrain.upv.es/)Exemplo de segmentação hipocampal pelo protocolo de Winterburn, conforme o output do software volBrain, da Universidade Politécnica de Valencia (https://volbrain.upv.es/)
Paciente do estudo, dados processados em https://volbrain.upv.es/


Análise de Dados

Como se trata de estudo com dados multivariados, a análise é realizada em grande parte ​​sob o software de código aberto RStudio, usando diversos pacotes estatísticos; frequentemente com modelos lineares robustos. A maior parte dos dados coletados possui natureza contínua, a fim de fornecer maior poder à análise estatística. Os dados categóricos, quando necessário, foram dicotomizados ou organizados de forma ordinal.

 Os dados de ressonância magnética foram analisados ​​por meio de modelos lineares generalizados (GLM), com entrada no próprio software FreeSurfer. Como método de controle de diferenças (variáveis ​​de confusão, subgrupos, e interações) entre grupos, eventualmente foi utilizada uma estratégia de agrupamento (cluster).

 Os dados foram carregados em formulários eletrônicos (SurveyMonkey), com mecanismos que bloqueiam o carregamento de informações se houver itens ausentes ou não contabilizados, como forma de evitar "dados ausentes". A imputação de dados ausentes foi realizada pelo pacote "mice" do RStudio. Dados ausentes (Missing data) foram tratados  como M.A.R. (missing at random). 

Definido a partir do software de cálculo de amostra G*Power 3 (Universidade de Düsseldorf), usando o teste ANOVA com medidas repetidas escolhido a priori e considerando a interação inter e intra-sujeito para cada medida, alfa = 0,05, F crítico = 2,81, tamanho de efeito de F = 0,25 e 4 grupos para análise (3 grupos clínicos - DP com cognição normal, DP-CCL e DDP e 1 grupo controle), com 2 medidas totais realizadas, o tamanho mínimo da amostra foi de 48 sujeitos ao final do estudo.

Os resultados de análises descritivas da amostra (tendências centrais e valores de dispersão) foram divididos por grupo clínico (controle vs. DP-CN vs DP-CCL). Análises inferenciais entre grupos (por exemplo, teste t, qui-quadrado e ANOVA) foram realizadas usando preferencialmente métodos robustos (resistentes a valores extremos discrepantes, outliers). Usamos preferencialmente medidas robustas de tendência central e dispersão do tipo Winsorizadas (média winsorizada, erro padrão winsorizado), funções do pacote WRS2 (MairWilcox, 2019), no RStudio. Análise de covariância (ANCOVA) univariada foi realizada para os dados de espessura cortical, usando a idade como co-variável (que sabidamente influencia a espessura cortical), e a análise post hoc usou o método conservador de Bonferroni para múltiplas comparações pareadas entre os grupos DP-CCL, DP-CN e controle.




 
 
 
 
 

RESULTADOS PRELIMINARES

CASUÍSTICA

Durante o período de março de 2019 a dezembro de 2019, o estudo recrutou  58 participantes (45 pacientes e 13 controles). O estudo prevê que cada participante realize 3 visitas ao Laboratório de Neurociência e Comportamento - UnB, para entrevista e testagem. De acordo com o critério de Winblad et al. (2004), que considera o valor de escore z < -1,5 no teste neuropsicológico, como ponto de corte para CCL, com manutenção da independência funcional e autonomia, 20% da amostra de pacientes parkinsonianos, ou seja, 9 pacientes dos 45 pacientes estudados até o momento possuiam o diagnóstico de DP-CCL.

Se considerados os critérios mais abrangentes e menos seletivos da MDS, em nível I, com ponto de corte no escore z entre -1,0 e -2,0, quarenta porcento da amostra preencheria critérios para CCL.

Apresentam-se os dados referentes a análise do grupo classificado como DP-CCL conforme os critérios de  Winblad et al. (2004), por mostrar maior consistência quando comparado aos dados neuropsicológicos dos testes individuais, separados por domínio cognitivo (pormenorizado no item 4.5), e menor chance de inflar o grupo por inclusão de falsos positivos (Goldman et al., 2013).

DADOS DEMOGRÁFICOS DOS GRUPOS DE PARTICIPANTES DO ESTUDO RECRUTADOS ATÉ O MOMENTO

Os grupos de participantes com DP com (DP-CCL) e sem declínio cognitivo (DP-CN) mostraram diferença significativa quanto à escolaridade (9,22±3,62 vs. 16,67±1,78, p<0,001), e tendência a diferença na idade (69,56±5,20 vs.61,58±4,11, p=0,066) (para resultados detalhados, vide Tabela 1). É importante frisar que os critérios para definição do declínio cognitivo no modelo MIMIC (detalhado no APÊNDICE B) são corrigidos a priori para os efeitos de idade e escolaridade, e, portanto, este é um efeito independente.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com DP quanto aos escores das escalas de depressão (BDI, teste t, p=0,444), de ansiedade (HADS-A, teste t, p=0,965), e de qualidade de vida (PDQ8-Summary Index, teste t, p=0,735).

Os grupos também não diferiram em gravidade do acometimento motor, dos sintomas levodopa-responsivos ou irresponsivos (Tabela 1). Apesar de 66,7% dos indivíduos classificados com declínio cognitivo preencherem critérios de  Stebbins et al. (2013) para o subtipo rígido-acinético PIGD (Instabilidade Postural/Distúrbio de Marcha), e quando comparados a 32% do grupo PD-CN, não houve diferença estatística (x2, p=0,114)

Características demográficas e clínicas da coorte em estudo
 ControlesDP p DP-CN DP-CCL p
 Idade (anos)63,38 ±4,5663,91 ±2,960,859 61,58±4,11 69,56±5,200,066
 Gênero masculino (%)66,7%62,5%0,88659,3%80%0,379
Escolaridade, anos16,07 ±1,9715,27 ±1,590,638 16,67±1,78 9,22±3,62<0,001
Inventário de Depressão de Beck (BDI)4,80 ±1,8810,8 ±1,79<0,001  10,61±2,23 12,67±6,610,681
HADS-A3,00 ± 1,285,91 ± 0,910,0036,33 ±1,435,80 ± 1,270,965
HADS-D2,21 ± 1,046,02 ± 1,04<0,0015,97 ±1,486,11 ± 2,410,927
HADS5,21 ± 2,0911,87 ±1,72<0,00111,73 ±2,5512,44 ± 2,950,781
PDQ8-SI86,67±9,3568,95 ±4,51<0,00167,44 ±6,1068,75 ±8,410,840
Características clínicas      
MDS-UDPRS parte III-27,67±4,23-26,86 ±4,68 31,50±13,330,403
Estágio Hoehn & Yahr, proporção -I-41,4%;     II- 58,6%-I - 40,7%;     II - 59,3% I - 60%;       II - 40% 0,425
MoCA 25,54±2,5223,46±1,070,095 24,86±0,94 18,78 ± 2,97<0,001
PD-CRS (total)111,5±6,8989,54 ±5,700,00896,33 ±4,8264,33 ±11,42<0,001
PD-CRS (MIMIC model z score)0,53 ± 0,66-0,71 ± 0,350,024-0,29 ±0,28-2,40 ±0,49<0,001
Subtipo motor da DP (Índice de Stebbins) PIGD vs. TD vs. Ind.-Ind. 14,7%; PIGD.38,2%; TD 47,1%-Ind. 17,9%; PIGD 32%; TD 50% TD 33,3% PIGD 66,7%0,114
MDS-UPDRS Parte I (sintomas não motores)-10,15 ± 2,65-9,96 ±3,0211,50 ± 7,650,767
MDS-UPDRS Parte II (atividades cotidianas)-9,91 ± 2,43-9,79 ± 2,7210,50 ± 7,730,828
MDS-UPDRS Parte IV-2,92 ± 1,34-3,40 ± 1,600,86 ± 1,450,133
Escore de comprometimento motor I (Sintomas responsivos a dopamina)-23,44 ± 3,44-22,64 ±3,7227,16 ±11,500,314
 Escore de comprometimento motor II (Sintomas não responsivos a dopamina)-4,24 ± 1,30-4,21 ± 1,534,33 ± 2,620,945
Discinesia (%) -11,8%-14,3%00,324
Flutuação motora (%)-38,8%-46,6%28,6%0,575
Freezing de marcha (%)-17,6%-17,7%16,7%0,455
Hipotensão postural provável (%)-41,2%-39,3%50%0,628
Dados preliminares da coorte em estudo


PREVALÊNCIA BASAL DE DEPRESSÃO, transtorno de ansiedade NO GRUPO DE PARTICIPANTES

O grupo de pacientes com DP mostrou alta prevalência de transtorno depressivo e transtorno ansioso (Tabela 2), se considerados os critérios determinados por pontos de corte em questionários (HADS/BDI). Os achados são relativamente compatíveis com o previamente relatado na literatura médica internacional (SchragTaddei, 2017): nosso estudo relata uma prevalência basal de depressão maior (depressão moderada ou grave) de 11,2%, bastante semelhante às cifras de 17% relatadas na revisão sistemática de Reijnders et al. (2008). A prevalência de transtorno de ansiedade, 48%, que é medida de modo inespecífico pela pontuação nos itens equivalentes a ansiedade da escala HADS, é maior do que a estimada na meta-análise de Broen et al. (2016), 31%, assim como tendente a ser maior do que a estimada no grupo controle (18,2%, p=0,07).

Prevalência de depressão, ansiedade e declínio cognitivo
Medidas basais vs. grupos de participantesControleDPp (x2)
Depressão (qualquer)13,3%55,6%0,035
Leve (BDI 10-18)13,3%44,4%
Moderada (BDI 19-29)0%9,3% 
Grave (BDI >30) 1,9%
Declínio cognitivo (PD-CRS  MIMIC z-score <-1,5)0%20%0,269
Transtorno de ansiedade (HADS-A > 6)14,3%48,1%0,070
Dados preliminares da coorte em estudo


CARACTERÍSTICAS NÃO MOTORAS DO GRUPO DE Participantes recrutados até o momento

Buscou-se determinar se há diferenças na frequência ou na gravidade de outras manifestações não motoras no grupo de pacientes com declínio cognitivo, em busca de suporte às teorias recentes de que o grupo de pacientes com declínio cognitivo representaria o subtipo maligno-difuso, com uma suposta maior frequência de transtorno do sono REM e disautonomia (Fereshtehnejad et al., 2015). Os resultados da comparação dos escores das escalas de sintomas não motores são descritos na Tabela 3, a seguir.

A Tabela deixa claro, quando analisada a distribuição muito semelhante dos escores, que o simples uso de um ponto de corte em um escore global, com o objetivo de distinguir os grupos de indivíduos, não parece mostrar que os grupos apresentem particularidades ou especificidades quanto aos sintomas não motores.  O único sintoma que mostrou diferença com tendência a significância estatística foi "alucinação", mais intenso no grupo DP-CCL (p=0,07).

Comparação de intensidade de sintomas não motores segundo a Non-Motor Symptoms Scale (NMSS) (média ± erro padrão)
Sintoma / GrupoDP-CNDP-CCLp
Domínio 1 - Cardiovascular (total)1,66 ± 0,981,11± 1,300,58
    Tontura1,66 ± 0,981,11± 1,300,58
    Síncope00-
Domínio 2 - Sono (total)9,26±3,4611,22±5,440,58
    Sonolência diurna1,66 ± 1,051,67 ± 1,720,99
    Fadiga2,80 ± 1,282,33 ± 1,920,72
    Insônia3,09 ± 1,495,56 ±3,690,14
    Pernas inquietas1,71 ± 0,901,67 ± 2,360,96
Domínio 3 - Humor/Cognição (total)10,34±4,628,11±4,050,63
    Apatia2,4 ± 1,070,89 ± 1,050,16
    Indiferença1,83 ±1,030,89 ±1,180,37
    Nervosismo1,63 ± 1,011,11±0,900,61
    Tristeza2,20±1,113,89±3,180,19
    Humor plano1,31±0,901,33±2,040,98
    Anedonia0,97±0,820,0±0,00,234
Domínio 4 - Perceptual (total)0,86±0,681,56±1,890,37
    Alucinação0,31±0,281,11±1,610,07
    Delírio0 ± 00,0±0,0 --
    Diplopia0,54±0,650,44±1,030,88
Domínio 5 - Memória (total)5,83±2,6210,0±5,360,15
    Concentração2,29±1,134,44±3,980,13
    Esquecer eventos2,37±1,063,33±2,340,41
    Esquecer tarefas1,17±0,862,22±2,260,28
Domínio 6 - Gastrointestinal (total)4,43±1,855,89±4,910,49
    Sialorreia1,48±1,122,67±3,500,37
    Disfagia0,66±0,610,22±0,510,48
    Constipação2,29±1,093,00±3,260,58
Domínio 7 - Urinário (total)7,26±3,328,00±9,810,85
    Urgência urinária2,51±1,242,44±3,170,96
    Nictúria2,37±1,232,78±3,350,77
    Noctúria2,37±1,232,78±3,350,77
Domínio 8 - Sexual (total)5,0±1,396,44±5,600,42
    Alteração de libido3,14±0,944,56±3,350,23
    Disfunção sexual1,86±1,141,89±2,320,98
Domínio 9 - Miscelânea (total)5,57±1,835,37±4,370,92
    Dor1,86±0,371,89±0,900,94
    Mudanças no olfato0,66 ± 0,620,44±0,780,74
    Mudanças no peso1,17±0,791,33±3,080,87
    Sudorese1,88±1,082,00±1,630,92
NMSS total (carga total de sintomas não motores)50,20±13,1858,00±31,360.59
Dados preliminares da coorte em estudo


O transtorno comportamental do sono REM é considerado um forte correlato de declínio cognitivo na DP: este estudo tenta abordar essa associação por meio do questionário RBDSQ, que aborda 9 sintomas típicos de TCSREM. Na Tabela 4 demonstramos a comparação entre os grupos com e sem declínio cognitivo em relação a esse aspecto. Considera-se como provável TCSREM aquele que pontua acima do ponto de corte de 3,5 pontos no questionário, conforme definido por Pereira e Tumas (2015), quando avaliaram o desempenho diagnóstico (acurácia) do questionário em comparação à polissonografia (padrão-ouro). 

Não houve diferença significativa entre os grupos quanto ao auto-relato dos sintomas específicos de TCSREM. A proporção de sujeitos com provável TCSREM (ao redor de 73%, no grupo total de pacientes com DP) usando o critério da pontuação >3,5 pontos no RBDSQ  é maior  do que a encontrada em meta-análise de 28 estudos feita por Zhang et al. (2017), que sugere uma prevalência de TCSREM de cerca de 42%. Importa ressaltar que os questionários sofrem de baixa acurácia diagnóstica, o que pode inflar o número de falsos positivos, mas são ferramenta clinicamente razoável para estimar a presença o TCSREM, em substituição a um dispendioso e, portanto, pouco viável, estudo polissonográfico.

Questionário sobre Transtorno comportamental do sono REM (RBDSQ)
Sintoma/pergunta vs. grupo de participantesDP-CNDP-CCLp
Item 1. Sonhos vívidos61,8%77,8%0,370
Item 2. Sonhos com conteúdo agressivo33,3%35,3%0,913
Item 3. Encenação dos sonhos41,2%55,6%0,440
Item 4. Movimentação dos membros durante o sono47,1%66,7%0,295
Item 5. Lesões a si mesmo ou a outros durante o sono29,4%44,4%0,392
Item 6.1. Sonilóquio ou gritos à noite58,8%100%0,019* 
Item 6.2. Lutar ou movimentos amplos a noite35,3%44,4%0,614
Item 6.3. Gestos ou movimentos complexos no sono17,6%11,1%0,637
Item 6.4. Derrubar objetos ao redor da cama23,5%22,2%0,934
Item 7. Acordado pelos próprios movimentos50%33,3%0,373
Item 8. Lembrança do conteúdo dos sonhos50%55,6%0,767
Item 9. Sono agitado/perturbado23,5%33,3%0,549
Pontuação total da RBDSQ5,56 ±1,166,67 ±2,030,361
Indivíduos com provável TCSREM (%)70,6%88,9%0,263
Dados preliminares da coorte em estudo


Discrepâncias de Desempenho NOS TESTES COGNITIVOS entre os GRUPO DE pacientes com doença de parkinson COM E SEM COMPROMETIMENTO COGNITIVO

Na Tabela 5 são descritos detalhadamente os resultados da avaliação neuropsicológica de modo discriminado por cada um dos 5 domínios cognitivos recomendados pela MDS (atenção, funções executivas, linguagem, memória, funções visuoespaciais). É possível verificar que o grupo DP-CCL se diferencia de modo estatisticamente significativo em pelo menos 2 testes em todos os 5 domínios cognitivos. Estes achados validam a escolha do critério de ponto de corte para classificação do grupo DP-CCL, mostrando que o grupo com desempenho inferior o têm de forma global, em diversos e distintos domínios cognitivos. 


Tabela 5 — Escores nos testes cognitivos segmentado por grupo de participantes (média ± erro padrão)
Domínio cognitivoTeste Cognitivo                          Controles                                     DP-CN             DP-CCL p
Atenção e  Memória operacionalTeste das Trilhas, Parte A 42,67±18,3957,13±5,7284,60±14,250,14
 WAIS Span Dígitos Direto13,67 ±1,37 9,41 ±0,427,13 ±0,840,0008(a,b,c)
 SDMT(Escore Corretas)48,33 ±6,43 40,00 ±2,1414,63 ±6,433x10-5(b,c)

Memória operacional espacial ("Between errors")19,60 ±3,2420,58 ±1,3027,71 ±2,740,06
Funções executivasTeste das Trilhas, Parte B78,00±41,08 133,00±12,78250,8±31,820,002(b,c)

WAIS Span Dígitos Inverso12,33 ±1,27 6,09 ±0,394,88 ±0,783x10-5(a,b)

 Desenho do Relógio10 ±0 9,19 ±0,216,89 ±0,42 8x10-6(b,c)

Fluência verbal fonêmica (Fonema "F") 15,77 ± 1,1613,84 ±0,699,22 ±1,400,002(b,c)

Stockings of Cambridge (Problemas resolvidos na 1a. tentativa)10,60 ± 1,797,48 ±0,723,57 ±1,510,01(b)
LinguagemNomeação por confronto visual19,0 ±0,84  18,11 ±0,3414,44 ±0,842x10-5(b,c)

WAIS, subteste Semelhanças33,25 ±3,0328,66 ±1,0213,50 ±2,141x10-7(b,c)
MemóriaMemória de reconhecimento verbal (% acertos, tardio, VRMDRTC) 30,00 ±1,7029,58 ±0,6824,71 ±1,440,01(c)

Memória de reconhecimento verbal (% acertos, imediato, VRMIRTC)30,48 ±0,5229,60 ±1,3024,86 ±1,100,0001(b,c)

Memória de reconhecimento verbal (VRMFRDS)5,00 ± 0,994,68 ±0,402,00 ±0,84 0,02(c)
Evocação livre de lista de palavras, imediato (PD-CRS) 11,00 ±0,569,68 ±0,236,44 ±0,462x10-8(b,c)
Evocação livre de lista de palavras, tardio (PD-CRS)8,83 ±1,035,73 ±0,41 1,89 ±0,849x10-6(a,b,c)
Memória de Reconhecimento de padrões, imediato (PRMPCI)91,67 ±5,6190,86 ±2,2566,67 ±4,740,0001(b,c)
Memória de Reconhecimento de padrões, tardio (PRMPCD)88,33 ±6,6579,72 ±2,7260,71 ±5,620,004(b,c)
Função visuoespacialCópia do relógio10 ±09,81 ±0,108,56 ±0,202x10-6(b,c)
PAL Aprendizado pareado associado (PALTEA - % erros ajustada)9,40 ±6,2725,74 ±2,5255,43 ±5,302x10-6(a,b,c)
 PALFAMS (% acertos, primeira tentativa)13,60 ±1,729,29 ±0,693,00 ±1,457x10-5(b,c)
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve. Teste estatístico ANOVA de um fator para todas as variáveis, com correção de Tukey para comparações múltiplas. a=Comparação DP-CN-controles p≤0,05; b=Comparação DP-CCL-controles p≤0,05; c=Comparação DP-CCL-DP-CN p≤0,05

DESEMPENHO COGNITIVO nA BATERIA COMPUTADORIZADA de testes neuropsicológicos DE CAMBRIDGE (CANTAB)

VRM - Verbal Recognition Memory

Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na contagem de reconhecimentos corretos de palavras inéditas e já apresentadas, na fase imediata (VRMIRTC), conforme o teste ANOVA de um fator (F(2,40)=10,71, p=0,00019). Comparações post-hoc utilizando o teste HSD de Tukey identificaram diferenças entre o desempenho médio do grupo DP-CCL e DP-CN (DP CCL < DP-CN, p=0.0001), e DP-CCL e Controle (DP-CCL < Controle, p=0,025). Não foi possível afirmar que houve diferenças entre o grupo DP-CN e controle.

Na fase de reconhecimento tardio (VRMDRTC), após um intervalo de 20 minutos, houve um efeito significativo do fator grupo no desempenho médio dos participantes (F(2,40)=4,953, p=0,012). Novamente, no teste post hoc de Tukey, a diferença estatisticamente significativa foi observada entre o grupo DP-CCL e o grupo DP-CN (DP-CLL < DP-CN, p=0,011). Não houve diferença significativa entre os grupos controle e DP-CN, porém houve tendência a diferença entre o grupo DP-CCL e o grupo controle (DP-CCL < controle, p=0,056).

O desempenho na evocação livre de palavras (VRMFRDS) também sofreu influência estatisticamente significativa do fator grupo (F(2,40)=4,46, p=0,0178). Comparação post hoc de Tukey mostrou diferença significativa apenas entre os grupos DP-CCL e DP-CN (DP-CCL < DP-CN, p=0,016).  


VRM - Verbal Recognition Memory, resultados de medidas de desfecho chave. (A) Número de palavras reconhecidas corretamente como "novas" e "já apresentadas", imediatamente após sua apresentação; (B) Número de palavras reconhecidas corretamente como "novas" e "já apresentadas", tardiamente (20 min) após sua apresentação; (C) Número de acertos na evocação livre de palavrasVRM - Verbal Recognition Memory, resultados de medidas de desfecho chave. (A) Número de palavras reconhecidas corretamente como "novas" e "já apresentadas", imediatamente após sua apresentação; (B) Número de palavras reconhecidas corretamente como "novas" e "já apresentadas", tardiamente (20 min) após sua apresentação; (C) Número de acertos na evocação livre de palavras
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve


PRM - Pattern Recognition Memory

No teste de reconhecimento de padrões, notou-se influência do fator grupo no percentual de acerto na evocação imediata de figuras abstratas (PRMPCI), em sua fase imediata, conforme teste ANOVA de fator único (F(2,40)=11,0, p=0,0001). Comparações post hoc entre os grupos (HSD de Tukey) identificaram diferenças entre os grupos DP-CCL e controle (DP-CCL < controle, p=0,0042), e DP-CCL e DP-CN (DP-CCL < DP-CN, p=0,0001).

Na fase de evocação tardia, no reconhecimento de padrões, houve diferença estatisticamente significativa de desempenho entre os grupos (ANOVA, F(2,40)=6,14, p=0,0048). De modo similar, comparações post hoc (HSD de Tukey) identificaram diferenças apenas entre os grupos DP-CCL e controle (DP-CCL < controle, p=0,008), e DP-CCL e DP-CN (DP-CCL < DP-CN, p=0,011). Não foi possível afirmar haver diferença entre  o grupo controle e o grupo DP-CN (p=0.46).


PRM - Pattern Recognition Memory, resultados de medidas de desfecho chave. (A) Porcentagem de acerto na evocação imediata dos padrões; (B) Porcentagem de acerto na fase tardia da evocação dos padrões.PRM - Pattern Recognition Memory, resultados de medidas de desfecho chave. (A) Porcentagem de acerto na evocação imediata dos padrões; (B) Porcentagem de acerto na fase tardia da evocação dos padrões.
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve

SWM - Spatial Working Memory

Não foi possível confirmar diferença estatisticamente significativa entre os grupos, conforme o ANOVA de fator único, no desempenho relacionado ao número de retornos à caixa em que um token havia sido previamente encontrado, somando-se todas as tentativas (SWMBE) (F(2,40)=2,98, p=0,0618). A influência do grupo neste índice de erros também não pode ser confirmada seletivamente nos testes com quatro (F(2,40)=2,29, p=0,114), seis (F(2,40)=0,651, p=0,527) ou oito caixas(F(2,40)=3,194, p=0,0516).

O índice de uso de estratégia planejada para realizar o teste (SWMS) também não foi estatisticamente diferente entre os grupos controle, DP-CN e DP-CCL (F(2,40)=0,273, p=0,763). 

SWM - Spatial Working Memory, resultados de medidas-chave. (A)  Between errors: números de retornos à caixa em que um token já havia sido encontrado, calculado de todos os testes; (B) Between errors, na apresentação de 4 tokens; (C) Between errors, na apresentação de 6 tokens; (D) Between errors, na apresentação de 8 tokens.SWM - Spatial Working Memory, resultados de medidas-chave. (A) Between errors: números de retornos à caixa em que um token já havia sido encontrado, calculado de todos os testes; (B) Between errors, na apresentação de 4 tokens; (C) Between errors, na apresentação de 6 tokens; (D) Between errors, na apresentação de 8 tokens.
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve


SWM - Spatial Working Memory, uso de estratégia planejada. Número de vezes em que o sujeito inicia novo padrão de pesquisa a partir da mesma caixa em que havia iniciado anteriormenteSWM - Spatial Working Memory, uso de estratégia planejada. Número de vezes em que o sujeito inicia novo padrão de pesquisa a partir da mesma caixa em que havia iniciado anteriormente
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve

OTS - One Touch Stockings of Cambridge

O número de problemas resolvidos na primeira tentativa de resposta no teste OTS, variante eletrônica do teste da torre de Londres, sofreu influência significativa do fator grupo (ANOVA, F(2,40)=4,759, p=0,014). Teste post hoc de Tukey mostrou diferença estatisticamente significativa somente na comparação entre os grupos DP-CCL e controle(p=0,012). A comparação entre DP-CCL e DP-CN mostrou tendência a significância estatística(p=0,062). Não foi possível mostrar diferença na comparação entre DP-CN e controle (p=0,25).

A latência média até a realização da primeira tentativa de resposta, medida em milissegundos, não foi estatisticamente diferente entre os grupos (F(2,40)=0,786, p=0,462). De maneira similar, a latência média até a resposta correta não foi estatisticamente diferente entre os grupos (F(2,40)=0,49, p=0,616).

A contagem do número de tentativas de resposta realizadas até conseguir um acerto sofreu influência significativa do fator grupo, conforme o teste ANOVA de fator único (F(2,40)=6,601,p=0,0033). As diferenças estatisticamente significativas foram demonstradas, na análise post hoc de Tukey, apenas nas comparações entre o grupo DP-CCL e os demais grupos (DP-CCL > DP-CN, p=0,013; DP-CCL > Controle, p=0,004).


OTS - One Touch Stockings of Cambridge, resultados de medidas chave. (A) Problemas resolvidos na primeira tentativa; (B) Latência média (em milissegundos), para realizar a primeira escolha; (C) Média de tentativas de resposta até acerto; (D) Latência média (em milissegundos) até a resposta correta.OTS - One Touch Stockings of Cambridge, resultados de medidas chave. (A) Problemas resolvidos na primeira tentativa; (B) Latência média (em milissegundos), para realizar a primeira escolha; (C) Média de tentativas de resposta até acerto; (D) Latência média (em milissegundos) até a resposta correta.
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve

PAL - Paired Associates Learning

Houve influência significativa do fator grupo sobre o total de erros ajustado (PALTEA) no teste de Aprendizado Associado Pareado, conforme o ANOVA de um fator (F(2,40)=18,14, p=2.47x10-6). Comparações pareadas entre grupos (Tukey) mostraram diferenças estatisticamente significativas entre o grupo DP-CCL e os demais grupos (DP-CCL > Controle, p=5x10-6; DP-CCL > DP-CN, p=2x10-5).

Houve, de modo semelhante, influência significativa do fator grupo sobre o total de evocações corretas na primeira tentativa (PALFAMS), segundo o teste ANOVA (F(2,40)=12,15, p=7,55x10-5). Comparação post hoc confirmou diferenças estatisticamente significativas entre o grupo DP-CCL e os demais grupos (HSD de Tukey, DP-CCL < Controle, p=8x10-5 , DP-CCL < DP-CN, p=9x10-4).

A quantificação do número de erros até o sucesso (PALMETS) não foi estatisticamente diferente entre os grupos (ANOVA, F(2,39)=1,008, p=0,374).

PAL, resultados de principais métricas: (A) Índice de erros ajustado; (B) Número de evocações corretas realizadas na primeira tentativa; (C) Número de erros precedendo o acerto.PAL, resultados de principais métricas: (A) Índice de erros ajustado; (B) Número de evocações corretas realizadas na primeira tentativa; (C) Número de erros precedendo o acerto.
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve

RTI - Reaction Time

Uma ANOVA de um fator indicou que não houve influência significativa do grupo sobre o tempo de reação de escolha simples (F(2,40)=2,46, p=0,10), tempo de movimento na escolha simples (F(2,40)=1,65, p=0,21), tempo de reação na escolha múltipla (F(2,40)=1,35, p=0,27), ou tempo de movimento na escolha múltipla (F(2,40)=1,03, p=0,37).

RTI, resultados de principais métricas. (A) Tempo de reação na escolha simples; (B) Tempo de movimento da escolha simples; (C) Tempo de reação na escolha múltipla; (D) Tempo de movimento da escolha múltipla.RTI, resultados de principais métricas. (A) Tempo de reação na escolha simples; (B) Tempo de movimento da escolha simples; (C) Tempo de reação na escolha múltipla; (D) Tempo de movimento da escolha múltipla.
Dados preliminares da coorte em estudo. As medidas são feitas em milissegundos (ms). DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve



DESEMPENHO FUNCIONAL EM ATIVIDADES INSTRUMENTAIS DE VIDA DIÁRIA

A comparação da funcionalidade cotidiana especificamente relacionada à cognição por meio do instrumento Parkinson's disease-Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS) é importante para determinar em que diferem os grupos (DP-CN e DP-CCL) quanto à sua capacidade de exercer atividades instrumentais de vida diária. Nota-se que houve diferença estatisticamente significativa apenas em itens que representam habilidades de executar atividades mais complexas, como o item 12 (manejo do telefone celular, p<0,001) e o item 2 (administrar contas domésticas, p=0,05). Esse achado demonstra que não foi possível afirmar que o desempenho, na maior parte das atividades instrumentais cotidianas que dependem de cognição, seria diferente entre grupo DP-CCL e o grupo DP-CN. 

Pontuação nos subitens da Parkinson's disease Cognitive Functional Rating Scale, segmentado por grupo de paciente
Item da PD-CFRSDP-CNDP-CCLp (Mann-Whitney)Tamanho de efeito*
Item 1. Lidar com dinheiro0,31±0,210,44±0,590,60 
Item 2. Administrar contas domésticas0,23±0,170,64±0,530,05*0.34
Item 3. Planejar férias e eventos sociais0,58±0,220,42±0,380,52 
Item 4. Administrar recibos, faturas, finanças0,33±0,200,60±0,530,17 
Item 5. Tomar conta dos próprios medicamentos0,52±0,260,56±0,671,00 
Item 6. Organizar atividades rotineiras, cotidianas0,60±0,240,33±0,540,23 
Item 7. Lidar com eletrodomésticos0,34±0,210,78±0,740,21 
Item 8. Saber utilizar transporte público sem erros0,37±0,220,26±0,320,93 
Item 9. Capacidade de resolver imprevistos0,46±0,210,33±0,380,66 
Item 10. Capacidade de explicar o que quer dizer0,71±0,190,89±0,600,55 
Item 11. Entende bem o que lê0,52±0,210,78±0,510,26 
Item 12. Consegue manejar o telefone celular0,63±0,261,78±0,510,0005*0,71
Escore Total PD-CFRS5,58±1,537,81±2,050,12 
Dados preliminares da coorte em estudo. Tamanho de efeito é demonstrado para os valores que excederam o limite de significância estatística, por meio da correlação posto-bisserial. * valores significativos (p≤0,05)


DADOS DE NEUROIMAGEM ESTRUTURAL MEDIDOS COM FREESURFER (ESPESSURA CORTICAL)

Para fins da análise dos dados relativos à neuroimagem estrutural, o córtex cerebral foi parcelado conforme o mapa de Desikan-Kiliany (Desikan et al., 2006, Figura 23), utilizando o FreeSurfer 6.0. Os dados estão descritos por lobo e hemisfério cerebral nas Tabela 7 e 8. Asteriscos marcam os resultados estatisticamente significativos. Convém salientar que os resultados aqui apresentados tratam de dados preliminares, com amostra ainda incompleta de participantes submetidos ao protocolo de neuroimagem (n = 31).

Parcelamento do córtex cerebral conforme o atlas de Desikan (2006)Parcelamento do córtex cerebral conforme o atlas de Desikan (2006)
Retirado de: Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, et al. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage. 2006;31(3):968–980. doi:10.1016/j.neuroimage.2006.01.021

Foram encontradas diferenças estatisticamente significativas de espessura cortical entre os grupos na análise de covariância (ANCOVA), considerando a idade como co-variável, nas seguintes regiões anatômicas corticais, no hemisfério esquerdo: córtex orbitofrontal lateral, frontal superior, polo frontal, pars opercularis, córtex entorrinal, occipital lateral e pré-cuneus (Tabela 7). O grupo DP-CCL mostrou diferenças, em relação aos controles, no teste post-hoc de Bonferroni, no córtex frontal superior, polo frontal, córtex entorrinal, pré-cuneus e occipital lateral.

No hemisfério direito, a espessura cortical é estatisticamente diferente entre os grupos, segundo o teste ANCOVA corrigido pela idade, nas regiões: orbitofrontal medial, frontal média rostral e caudal, frontal superior, polo frontal, polo temporal e entorrinal (Tabela 8). O grupo DP-CCL foi distinto do grupo controle, apresentando espessura reduzida nas regiões frontal média rostral e caudal, e frontal superior. 

Espessura de regiões do córtex cerebral do hemisfério cerebral esquerdo parceladas pelo Freesurfer conforme o Atlas de Desikan/Kiliany
Hemisfério cerebral direitoControlesDP-CNDP-CCLTeste FpPost-hoc Bonferroni**
Lobo frontal      
Orbitofrontal lateral2,83(±0,08)2,59(±0,03) 2,71(±0,08)4,510,02*DP-CN < controles
Orbitofrontal medial2,47(±0,06)2,36(±0,02)2,36(±0,06)1,510,24-
Frontal médio rostral2,38(±0,07)2,29(±0,02)2,22(±0,06)1,460,25-
Frontal médio caudal2,65(±0,09)2,47(±0,03)2,46(±0,08)1,940,17-
Frontal superior2,83(±0,06)2,58(±0,02)2,62(±0,06)7,190,0039*DP-CCL < controles; DP-CN < controles
Polo Frontal2,88(±0,10)2,60(±0,03)2,43(±0,09)6,440,0063* DP-CCL < controles; DP-CN < controles
Pars opercularis2,75(±0,08)2,52(±0,02)2,50(±0,07)4,230,03*DP-CN < controles
Pars orbitalis2,80(±0,10)2,61(±0,03)2,72(±0,09)1,910,17-
Pars triangularis2,43(±0,08)2,38(±0,03)2,37(±0,07)0,230,80-
Pré-Central2,73(±0,08)2,54(±0,02)2,48(±0,07)3,410,05-
Cíngulo Anterior Rostral2,73(±0,11)2,59(±0,04)2,65(±0,10)0,680,52-
Cíngulo Anterior Caudal2,76(±0,18)2,56(±0,05)2,65(±0,15)0,660,53-
Paracentral2,62(±0,08)2,40(±0,03)2,36(±0,07)3,530,05-
Lobo temporal      
Temporal superior2,70(±0,08)2,67(±0,02)2,75(±0,07)0,690,51-
Temporal médio2,77(±0,06)2,76(±0,02)2,76(±0,05)0,020,98-
Temporal inferior2,86(±0,09)2,78(±0,03)2,74(±0,08)0,590,56-
Polo Temporal3,83(±0,16)3,67(±0,05)3,51(±0,14)1,230,31-
Giro Fusiforme2,85(±0,07)2,68(±0,02)2,64(±0,06)2,930,07-
Parahipocampal2,82(±0,20)2,76(±0,06)2,88(±0,18)0,220,81-
Entorrinal3,75(±0,16)3,45(±0,05)3,14(±0,15)3,950,03*DP-CCL < controles
Temporal transversa2,37(±0,11)2,21(±0,04)2,17(±0,10)1,020,38-
Margens do sulco temporal superior2,47(±0,08)2,48(±0,03)2,45(±0,07)0,050,95-
Lobo parietal      
Parietal superior2,31(±0,08)2,19(±0,03)2,10(±0,07)1,950,17-
Parietal inferior2,50(±0,07)2,41(±0,02)2,36(±0,06)1,150,33-
Supramarginal2,62(±0,09)2,47(±0,03)2,56(±0,08)1,420,26-
Pós-central2,12(±0,05)2,06(±0,02)1,96(±0,05)2,650,09-
Pré-cuneus2,54(±0,07)2,34(±0,02)2,27(±0,06)5,080,02*DP-CCL < controles; DP-CN < controles
Cíngulo Posterior2,59(±0,09)2,39(±0,03)2,50(±0,08)2,760,09-
Ístmo do Cíngulo2,59(±0,13)2,29(±0,04)2,37(±0,12)2,480,11-
Lobo occipital      
Occipital lateral2,33(±0,06)2,16(±0,02)2,10(±0,06)4,080,03DP-CCL < controles; DP-CN < controles
Lingual2,12(±0,09)2,01(±0,03)2,07(±0,08)0,920,41-
Cuneus2,07(±0,11)1,89(±0,03)1,91(±0,09)1,300,29-
Pericalcarino1,69(±0,07)1,68(±0,02)1,83(±0,06)2,600,10-
Lobo insular      
Córtex da ínsula2,90(±0,10)2,85(±0,03)2,98(±0,09)0,870,43-
Dados preliminares da coorte em estudo. Dados apresentados sob a forma de média e erro padrão. Legenda: * Estatisticamente significativo (p<0,05, ANCOVA, corrigido pela idade). ** Análise pareada com correção conservadora de Bonferroni, demonstrados os resultados estatisticamente significativos (P<0,05)


Espessura de regiões do córtex cerebral do hemisfério cerebral direito parceladas pelo Freesurfer conforme o Atlas de Desikan/Kiliany
Hemisfério cerebral direitoControlesDP-CNDP-CCLTeste FpPost-hoc Bonferroni** 
Lobo frontal      
Orbitofrontal lateral2,76(±0,09)2,55(±0,03) 2,61(±0,08)2,790,08-
Orbitofrontal medial2,58(±0,07)2,38(±0,02)2,51(±0,06)5,430,01*DP-CN < controles
Frontal médio rostral2,54(±0,06)2,37(±0,02)2,27(±0,05)5,720,01*DP-CN < controles; DP-CCL < controles
Frontal médio caudal2,64(±0,07)2,53(±0,02)2,40(±0,06)3,370,05*DP-CCL < controles
Frontal superior2,82(±0,06)2,61(±0,02)2,59(±0,06)4,860,02*DP-CCL < controles; DP-CN < controles
Polo Frontal2,87(±0,10)2,59(±0,03)2,83(±0,09)5,620,01* DP-CN < controles
Pars opercularis2,70(±0,06)2,60(±0,02)2,58(±0,06)1,340,28-
Pars orbitalis2,90(±0,10)2,73(±0,03)2,82(±0,09)1,670,21-
Pars triangularis2,66(±0,09)2,45(±0,03)2,43(±0,08)3,000,07-
Pré-Central2,75(±0,09)2,52(±0,03)2,54(±0,08)2,990,07-
Cíngulo Anterior Rostral2,96(±0,13)2,80(±0,04)2,82(±0,11)0,710,50-
Cíngulo Anterior Caudal2,76(±0,18)2,49(±0,06)2,44(±0,16)1,120,35-
Paracentral2,51(±0,07)2,40(±0,02)2,39(±0,06)1,260,30-
Lobo temporal      
Temporal superior2,87(±0,08)2,73(±0,03)2,72(±0,07)1,490,25-
Temporal médio2,94(±0,09)2,76(±0,03)2,77(±0,08)1,720,20-
Temporal inferior2,79(±0,08)2,72(±0,03)2,77(±0,07)0,460,64-
Polo Temporal4,22(±0,20)3,53(±0,06)3,73(±0,17)5,720,009*DP-CN < controles
Giro Fusiforme2,75(±0,08)2,60(±0,03)2,68(±0,07)1,710,20-
Parahipocampal2,67(±0,12)2,68(±0,04)2,65(±0,10)0,030,97-
Entorrinal3,83(±0,18)3,28(±0,06)3,41(±0,16)4,140,03*DP-CN < controles
Temporal transversa2,44(±0,11)2,31(±0,03)2,14(±0,09)2,350,12-
Margens do sulco temporal superior2,59(±0,11)2,51(±0,04)2,49(±0,10)0,290,75-
Lobo parietal      
Parietal superior2,25(±0,08)2,11(±0,03)2,04(±0,07)1,850,18-
Parietal inferior2,44(±0,08)2,28(±0,02)2,21(±0,07)2,470,11-
Supramarginal2,64(±0,09)2,44(±0,03)2,45(±0,08)2,400,11-
Pós-central2,12(±0,05)2,02(±0,02)1,97(±0,05)2,310,12-
Pré-cuneus2,39(±0,07)2,27(±0,02)2,22(±0,06)1,870,18-
Cíngulo Posterior2,51(±0,11)2,43(±0,03)2,57(±0,09)1,000,39-
Ístmo do Cíngulo2,31(±0,13)2,29(±0,04)2,32(±0,12)0,050,96-
Lobo occipital      
Occipital lateral2,11(±0,09)2,06(±0,03)2,06(±0,08)0,750,48-
Lingual2,10(±0,09)2,02(±0,03)2,04(±0,08)0,490,62-
Cuneus1,97(±0,09)1,84(±0,03)1,79(±0,08)1,100,35-
Pericalcarino1,91(±0,07)1,76(±0,02)1,71(±0,06)2,740,09-
Lobo insular      
Córtex da ínsula2,93(±0,10)2,82(±0,03)2,94(±0,10)1,320,29-
Dados preliminares da coorte em estudo. Dados apresentados sob a forma de média e erro padrão. Legenda: * Estatisticamente significativo (p<0,05, ANCOVA, corrigido pela idade). ** Análise pareada com correção conservadora de Bonferroni, demonstrados os resultados estatisticamente significativos (P<0,05)

ANÁLISE VOLUMÉTRICA Da SUBSTÂNCIA BRANCA E CINZENTA E SEGMENTAÇÃO de estruturas SUBCORTICAis

A análise volumétrica dos núcleos da base indicou diferença estatisticamente significativa entre os grupos DP-CN e DP-CCL (teste t de Yuen, p=0,006) considerando-se a soma no volume dos núcleos caudados. Não houve diferença estatisticamente significativa no volume de substância branca ou cinzenta total cerebral (ou cerebelar), ou no volume dos demais núcleos da base (putâmens e globos pálidos) e tálamos entre os grupos (Tabela 9).

Segmentação de estruturas subcorticais e da sustância cinzenta e branca ajustada para volume da cavidade intracraniana (descrita em valores percentuais médios e erros padrões winsorizados)
Estrutura cerebral (%CIC)DP-CNDP-CCLpTam. efeito[IC95%]
Substância cinzenta total 45,66 ± 0,7245,26 ± 0,480,7060,36 [0,00-0,99]
Substância branca total 35,38 ± 1,0932,40 ± 1,490,1210,80 [0,00-0,99]
Líquido cefalorraquidiano18,43 ± 1,8422,33 ± 1,350,0990,56 [0,00-0,99]
Hemisférios cerebrais 
Substância cinzenta (total) 38,48 ± 0,6038,22 ± 0,710,8120,39 [0.00-0.98]
 Substância branca (total) 31,92 ± 0,9929,23 ± 1,560,1690,38 [0,00-0,99]
Ventrículos laterais1,51 ± 0,311,75 ± 0,370,4960,36 [0,00-0,98]
Cerebelo    
Substância cinzenta cerebelo (total) 6,80 ± 0,206,74 ± 0,210,8300,28 [0,00-0,96]
 Substância branca cerebelo (total) 2,12 ± 0,081,85 ± 0,090,0670,65 [0,00-1,00]
Núcleos da base    
Caudado0,48 ± 0,010,43 ± 0,010,006*0,81 [0,16-1,00]
Putamen0,55 ± 0,010,53 ± 0,040,7000,26 [0,00-1,00]
Tálamo0,76 ± 0,020,74 ± 0,060,8140,28 [0,00-0,99]
Globo pálido0,17 ± 0,010,16 ± 0,010,7770,22 [0,00-0,99]
Dados preliminares da coorte em estudo. Para todas as variáveis, foi realizado teste t de Welch aparado (teste t de Yuen)

Os grupos DP-CCL e DP-CN foram também comparados quanto ao volume de segmentos do corpo caloso (anterior, médio-anterior, central, médio-posterior e posterior), para os quais não se encontrou diferença estatisticamente significativa.

Contraste entre os volumes de segmentos do corpo caloso no grupo de pacientes com Parkinson com (DP-CCL) e sem declínio cognitivo (DP-CN)Contraste entre os volumes de segmentos do corpo caloso no grupo de pacientes com Parkinson com (DP-CCL) e sem declínio cognitivo (DP-CN)
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve

ANÁLISE DAS ESTRUTURAS DO LOBO TEMPORAL E SUBCAMPOS DA FORMAÇÃO HIPOCAMPAL

Foi identificada tendência estatística a um menor volume do hipocampo esquerdo no grupo DP-CCL (teste t, p=0,067), quando comparado ao grupo DP-CN. Não foi identificada diferença nos volumes dos corpos amigdalóides, do hipocampo direito ou do volume somado dos hipocampos (Figura 25). 

Gráfico de barras demonstrando dados da segmentação de estruturas do lobo temporal mesial ajustada para volume da cavidade intracraniana (descrita em valores percentuais médios e erros padrões), segmentadas por grupo de pacientes com doença de ParkinsonGráfico de barras demonstrando dados da segmentação de estruturas do lobo temporal mesial ajustada para volume da cavidade intracraniana (descrita em valores percentuais médios e erros padrões), segmentadas por grupo de pacientes com doença de Parkinson
Dados preliminares da coorte em estudo. DP-CN=Doença de Parkinson, cognição normal; DP-CCL=Doença de Parkinson, comprometimento cognitivo leve

Na comparação com o grupo DP-CN, quando avaliada a segmentação da formação hipocampal pelo protocolo de Winterburn et al. (2013), restaram demonstrados menores volumes da região CA1 (bilateral, e à esquerda, teste t, p=0,033 e p=0,028, respectivamente), da região CA2/CA3 esquerda (p=0,039), da região do stratum radiatum/lacunosum/moleculare (bilateral, p=0,027, e à esquerda, p=0,021), e do subiculum direito (p=0,034), no grupo DP-CCL (Figura 26). Não houve diferença de volumes das regiões de CA4 e giro denteado.


Gráfico de barras demonstrando dados da segmentação de subcampos do hipocampo ajustada para volume da cavidade intracraniana (descrita em valores percentuais médios e desvios padrões)Gráfico de barras demonstrando dados da segmentação de subcampos do hipocampo ajustada para volume da cavidade intracraniana (descrita em valores percentuais médios e desvios padrões)
Dados preliminares da coorte em estudo. Legenda: SR/SL/SM: Stratum radiatum/stratum lacunosum/stratum moleculare. CA1: Corno de Ammon 1; CA4.DG: Corno de Ammon 4, e Giro Denteado, CA2.CA3: Corno de Ammon 2 e 3.

CORRELAÇÃO ENTRE Estrutura cerebral E ESCORES EM TESTES COGNITIVOS de função executiva e memória

Houve correlação positiva entre os escores z da PD-CRS no modelo MIMIC (que representa um índice cognitivo global, com ênfase em funções executivas) e volumes totais dos caudados (r= 0,45; p=0,032) e volumes dos núcleos caudados direito (r=0,52; p=0,011). Houve, porém, apenas com tendência a significância na correlação com o caudado esquerdo (r=0,39; p=0,067) (Figura 27). 


Correlações entre o escore total padronizado da Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale e volume dos núcleos caudadosCorrelações entre o escore total padronizado da Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale e volume dos núcleos caudados
Dados preliminares da coorte em estudo.

Na avaliação de testes específicos de memória declarativa episódica e sua comparação com volumes de estruturas do lobo temporal mesial (formação hipocampal), foi encontrada correlação entre o índice VRMDRTC (porcentagem de acertos na fase de reconhecimento tardio, após 20 min.) com volumes do hipocampo esquerdo (r=0,47, p=0,044), e com volume somado dos hipocampos (r=0,46, p=0,05) (Figura 28).

Correlação entre desempenho em teste de memória verbal (VRM), na fase de reconhecimento tardio (VRMDRTC - % acertos), e volume dos hipocampos, em pacientes com doença de ParkinsonCorrelação entre desempenho em teste de memória verbal (VRM), na fase de reconhecimento tardio (VRMDRTC - % acertos), e volume dos hipocampos, em pacientes com doença de Parkinson
Dados preliminares da coorte em estudo.


De forma semelhante, observou-se uma correlação entre o índice de acertos na primeira tentativa no teste de Aprendizado Pareado Associado (PALFAMS) e a soma de volumes dos hipocampos (r=0,54, p=0,018), do hipocampo esquerdo (r=0,58, p=0,0087), de ambas as regiões CA1 somadas (r=0,58, p=0,009), da região CA1 esquerda (r=0,58, p=0,0095) e direita (r=0,52, p=0,022), e das regiões SR/SL/SM total (r=0,57, p=0,011), direita (r=0,52, p=0,022) e esquerda (r=0,56, p=0,012) (Figura 29).


Correlação entre o índice de acertos na primeira tentativa (PALFAMS) no teste de Aprendizado Pareado Associado (PAL) e o volume de sub-estruturas do lobo temporal mesialCorrelação entre o índice de acertos na primeira tentativa (PALFAMS) no teste de Aprendizado Pareado Associado (PAL) e o volume de sub-estruturas do lobo temporal mesial
Dados preliminares da coorte em estudo.



O índice de erros ajustado no teste de Aprendizado Pareado Associado (PALTEA) se correlacionou negativamente com os volumes dos hipocampos direito (r=-0,48, p=0,035), esquerdo (r=-0,59, p=0,0075), e total (r=-0,55, p=0,015); e das regiões CA1 direita (r=-0,52, p=0,022), esquerda (r=-0,48, p=0,035) e total (r=-0,55, p=0,016).


Correlação negativa entre o índice de erros ajustado no teste PAL (Aprendizado pareado associado) e os volumes de sub-estruturas do lobo temporalCorrelação negativa entre o índice de erros ajustado no teste PAL (Aprendizado pareado associado) e os volumes de sub-estruturas do lobo temporal
Dados preliminares da coorte em estudo.


Segmentos do corpo caloso e correlação com funções executivas

Foi testada a correção entre medidas de segmentos do corpo caloso e testes cognitivos. A Figura 31 apresenta uma correlação entre o desempenho no Desenho do Relógio e o volume total do corpo caloso (r=0,52, p=0,01), e de seus segmentos médio-anterior (r=0,49, p=0,017), central (r=0,52, p=0,012) e médio-posterior(r=0,55, p=0,0063).

Correlação entre volumes de segmentos do corpo caloso e o teste do desenho do relógioCorrelação entre volumes de segmentos do corpo caloso e o teste do desenho do relógio
Dados preliminares da coorte em estudo.

A Cópia do Desenho do Relógio, por sua vez, mostrou correlação apenas com os volumes da porção médio-posterior do corpo caloso (r=0,43, p=0,039). Volumes da porção médio-posterior do corpo caloso também se correlacionaram (negativamente) com o desempenho no Teste de Trilhas (TMT), parte B (r=-0,46, p=0,05), e no índice TMT B-A (r=-0,54, p=0,016), que representa o contraste entre o desempenho na condição alternada (B) e simples (A) (Figura 32).


Correlação entre desempenho no Teste de Trilhas (TMT) e volume da porção médio-posterior do corpo caloso Correlação entre desempenho no Teste de Trilhas (TMT) e volume da porção médio-posterior do corpo caloso
Dados preliminares da coorte em estudo.



AVALIAÇÃO DE CONTRASTE DE ESPESSURA CORTICAL  ENTRE OS GRUPOS DP-CN E DP-CCL

Foi realizada uma análise comparativa da espessura cortical entre os grupo DP-CN e DP-CCL, após o co-registro dos mapas de espessura em um mapa comum (Freesurfer, função fsaverage) segmentado por grupo, seguido de um modelo estatístico generalizado linear (GLM), para cada vértice da superfície cortical. Os hemisférios foram analisados de modo separado (direito e esquerdo), e os resultados são apresentados sob a forma de mapas de log10(p) (Figuras 33 e 34), em que a significância estatística (p<0,05) é encontrada a partir de log10(p) < -1,3 (uma vez que log10(0,05)=-1.3010).

Os mapas são semelhantes aos resultados estatísticos dispostos nas Tabelas 7 e 8, vértice a vértice. Mostram que, no grupo de pacientes com DP, aqueles com declínio cognitivo evidenciaram menor espessura, no hemisfério direito, em porções do giro frontal médio, giro frontal superior, pré-cuneus e giro pós-central. No hemisfério esquerdo, o grupo DP-CCL teria maior afilamento em porções do giro frontal superior, giro frontal médio, pré-central, pós-central, região parietal superior, giro paracentral, pré-cuneus e região occipital lateral, principalmente.


Mapa de contrastes da espessura cortical entre o grupo DP-CCL e o grupo DP-CN (DP-CCL < DP-CN), para o hemisfério direitoMapa de contrastes da espessura cortical entre o grupo DP-CCL e o grupo DP-CN (DP-CCL < DP-CN), para o hemisfério direito
Dados preliminares da coorte em estudo. Mapa de espessura plotado no software SurfIce. Legenda: A- anterior, P- posterior, S- superior, I- inferior, D- direita, E - esquerda.


Mapa de contrastes da espessura cortical entre o grupo DP-CCL e o grupo DP-CN (DP-CCL < DP-CN), para o hemisfério esquerdoMapa de contrastes da espessura cortical entre o grupo DP-CCL e o grupo DP-CN (DP-CCL < DP-CN), para o hemisfério esquerdo
Dados preliminares da coorte em estudo. Mapa de espessura plotado no software SurfIce. Legenda: A- anterior, P- posterior, S- superior, I- inferior, D- direita, E - esquerda.



DISCUSSÃO

Resultados parciais obtidos no presente estudo revelaram que o grupo de pacientes com Parkinson e comprometimento cognitivo, em comparação com controles, apresenta afilamento cortical, no hemisfério esquerdo, nas regiões do córtex frontal superior, polo frontal, entorrinal, pré-cuneus e occipital lateral. No hemisfério direito, o mesmo acontece no giro frontal médio (rostral e caudal) e frontal superior. O grupo DP-CCL diferenciou-se do grupo DP-CN também por menor volume dos caudados e de subcampos da formação hipocampal (CA1, CA2/3 e stratum radiatum/lacunosum/moleculare), especialmente à esquerda, e subiculum direito.

É de particular interesse a observação de que ocorre sobreposição entre as regiões em que se observou o afilamento cortical em nosso estudo e aquelas em que se identifica hipometabolismo no Padrão de covariância metabólica relacionado à Cognição na DP (PCDP), de Eidelberg (PostonEidelberg, 2010Huang et al., 2007).  São elas: giro frontal superior bilateral (correspondente à área motora suplementar rostral), giro frontal médio caudal (correspondente ao córtex pré-motor), e pré-cuneus.

O maior estudo, até o momento, com pacientes com DP-CCL e avaliação de espessura cortical, chamado ICICLE-PD, também demonstrou diferenças entre os grupos DP-CCL e controle, no córtex frontal médio rostral, e no córtex occipital lateral (Mak et al., 2015). No entanto, no nosso estudo, não foram evidenciadas diferenças significativas em outras áreas as quais Mak et al. (2015) mostraram estarem afiladas no grupo DP-CCL, como o córtex supramarginal esquerdo, o istmo do giro do cíngulo esquerdo e o córtex posterior do cíngulo direito. Possíveis explicações seriam os distintos tamanhos de amostra, as diferentes definições operacionais de comprometimento cognitivo, e utilização de testes neuropsicológicos diferentes.

No acompanhamento de 18 meses, o grupo com DP-CCL, no estudo ICICLE-PD, evidenciou maior perda de espessura no giro frontal superior e no pré-cuneus (regiões que também demonstramos estarem afiladas), além do giro supra-marginal (Mak et al., 2015).

O afilamento encontrado no córtex occipital lateral é consistente com os resultados previamente descritos por Pereira et al. (2012). Em seu estudo, foram realizadas comparações entre três diferentes métodos de quantificação de degeneração cortical por RM, em um grupo de 20 pacientes com DP, comparados a 20 controles. A mensuração da espessura cortical foi considerado o mais sensível dos métodos, sendo identificado maior afilamento do córtex occipital lateral, se estendendo até áreas parietais inferiores e superiores. 

PRÉ-CUNEUS E REDE DE MODO PADRÃO

O córtex do pré-cuneus, parte da porção postero-medial do lobo parietal e extensão medial da área de Brodmann 7, faz parte dos córtices associativos. Possui um espectro de funções relacionadas a tarefas cognitivas de ordem superior, altamente integradas, como imaginário visuo-espacial, integração de informação relacionada ao ambiente, orientação atencional, evocação de memória episódica e operações de auto-processamento, como a tomada de perspectiva em primeira pessoa (CavannaTrimble, 2006)

Sabe-se que o pré-cuneus é região nodal central da rede de modo padrão (default-mode network - DMN), e possivelmente uma das regiões mais interconectadas do córtex (UtevskySmithHuettel, 2014).  A DMN é dividida grosseiramente em três porções: o córtex pré-frontal dorso-medial, córtex pré-frontal ventro-medial, e uma porção posterior, que inclui giro do cíngulo posterior, pré-cuneus e córtex parietal lateral (Raichle, 2015). Estas regiões encontram-se mais interconectadas enquanto um indivíduo não executa tarefas específicas, ou seja, no estado de repouso, e a rede se desativa quando o sujeito executa uma tarefa. Estudos de Ressonância Magnética funcional em estado de repouso (rsfMRI), de pacientes com DP, têm demonstrado anormalidade de conectividade funcional do pré-cuneus para o restante da DMN, e com o sistema motor (Thibes et al., 2017). Na DP, a atrofia do pré-cuneus também já foi associada a apatia, de maneira isolada (Shin et al., 2017).

Corpo caloso e funções executivas

Confirmou-se a ocorrência de especificidade regional da subseção médio-posterior do corpo caloso com funções executivas, conforme o previamente relatado por Goldman et al. (2017), dada a correlação entre seus volumes e o desempenho na parte B do Teste de Trilhas e no teste do Desenho do Relógio. Este achado ganha maior relevância pelo fato do corpo caloso ser um grande trato de substância branca, com conhecidos papéis da interação entre os hemisférios, organizado com uma topografia particular. O estudo, no entanto, não replica alguns de outros achados de Goldman et al. (2017), uma vez que não encontra correlação entre medidas volumétricas do corpo caloso e índices de memória verbal ou visuo-espacial. Adicionalmente, não foi encontrada diferença significativa nos volumes do corpo caloso entre os grupos DP-CN e DP-CCL. O nosso estudo pode ter incluído indivíduos com menor gravidade de declínio, ou um distinto padrão de acometimento de cada domínio cognitivo, a ponto de não ter poder estatístico suficiente para encontrar esta diferença.

Sabe-se que a região médio-posterior tem projeções axonais para os lobos parietais e temporais, e que estas são regiões particularmente sensíveis à neurodegeneração na DP (Goldman et al., 2017).  A medida de subseções do corpo caloso mostra potencial para se tornar um biomarcador de menos complexa quantificação do que a realização de estudos com PET, DTI ou mesmo de quantificação de espessura cortical.

FORMAÇÃO HIPOCAMPAL E CORRELATOS DE DISFUNÇÃO MNÉSTICA na dp

O foco na região dos subcampos hipocampais se baseia fundamentalmente em estudos anatomo-patológicos descrevendo maior vulnerabilidade de neurônios de determinadas regiões do hipocampo (CA2/CA3 e CA1, essencialmente) à patologia do tipo Lewy e à deposição de alfa-sinucleína (Adamowicz et al., 2017Hall et al., 2014Halliday et al., 2014).

No presente estudo, a subsegmentação do hipocampo de modo automatizado, pelo protocolo de Winterburn et al. (2013), utilizando o volBrain (ManjónCoupé, 2016), mostrou que é possível obter dados volumétricos de modo simples e rápido (em cerca de 20 minutos), que exibem alta correlação com disfunções cognitivas específicas (memória visual e verbal),  e com o diagnóstico de DP-CCL. Chama  atenção a diferença encontrada entre as regiões CA1, CA2/CA3 e stratum radiatum/lacunosum/moleculare entre os grupos DP-CCL e DP-CN.

Estudos de autópsia e bancos de cérebros já demonstraram que a patologia tipo Lewy pode afetar preferencialmente determinados subcampos da formação hipocampal. Os achados patológicos típicos das sinucleinopatias são proeminentes em CA2/3 (Dickson et al., 1994), porém também já foram demonstrado em CA1 (ChurchyardLees, 1997).

Mais recentemente alguns estudos de neuroimagem passaram a explorar a relação entre os subcampos hipocampais e declínio cognitivo na DP (DasHwangPoston, 2019). Foo et al. (2017) abordaram essa relação comparando os volumes dessas regiões com variáveis cognitivas e motoras em dois pontos temporais, separados por 18 meses. Na avaliação basal, havia menor volume de CA1 direita, área de transição amigdalo-hipocampal (ATAH) e fímbria esquerda no grupo DP-CCL. Em 18 meses, notou-se que a redução volumétrica de CA2/3 acompanhou o declínio da memória episódica e de funções executivas naqueles que passaram de DP-CN para DP-CCL (Foo et al., 2017)

Uma coorte de 73 pacientes com DP recrutada em Singapura, com achados também similares ao nosso estudo, foi acompanhada por 18 meses em um estudo neuropsicológico, clínico e com RM de alto campo (Low et al., 2019). O estudo volumétrico de subcampos da formação hipocampal mostrou menores volumes em CA1, subiculum e pré-subiculum na avaliação basal, no grupo que veio a desenvolver DDP. Adicionalmente, o grupo em que houve progressão do declínio até a DDP obteve maior atrofia do pré-subiculum, parasubiculum, da camada de células granulares do giro denteado e fimbria. Por serem estas estruturas as mais próximas da borda da fissura hipocampal, os autores argumentam que isto poderia indicar um padrão de degeneração hipocampal da região medial para a lateral. Cabe ressaltar que a técnica de segmentação hipocampal difere da utilizada em nosso estudo, pois deriva de um atlas probabilístico proveniente de dados de RM ex vivo de cérebros obtidos em autópsias, e é feita no software Freesurfer, dividindo a formação hipocampal em 13 segmentos (álveo, parasubiculum, pré-subiculum, subiculum, CA1, CA2/3, camada de células granulares do giro denteado, ATAH, fímbria, camada molecular, fissura hipocampal e cauda do hipocampo) (Iglesias et al., 2015)

Sob o ponto de vista biológico, o achado de redução volumétrica de CA1 no grupo DP-CCL somado ao achado de correlações entre o volume de CA1 e o desempenho em testes de memória verbal (VRM) e visual (PAL) dá suporte à hipótese de que o envolvimento desta região hipocampal tenha maior relevância para os déficit mnésticos observados na DP. De particular interesse, estudo publicado recentemente (La et al., 2019), com imagem por RM de 7 tesla, encontrou associação entre redução volumétrica da área CA1 (stratum piramidale) e desempenho em testes de memória imediata e tardia com pistas, em um modelo de regressão linear corrigido por idade.


CONSIDERAÇÕES FINAIS


Os resultados descritos para fins da presente qualificação refletem, naturalmente, apenas parte da amostra total prevista para compor este estudo. Apesar de não dispormos de todos os dados, podemos considerar como pontos fortes do estudo: (a) amostra recrutada da comunidade, e portanto, mais representativa da população de pacientes com DP; (b) avaliação motora e psicométrica/cognitiva ampla, bem caracterizada, com teste normatizado, controlados por idade e escolaridade, e facilmente reprodutível; (c) utilização de método robusto e fidedigno de quantificação de estrutura cortical (FreeSurfer) e subcortical (volBrain).

Em contrapartida, podemos considerar como limitações do estudo: (a) desenho transversal; (b) relativo pequeno tamanho da amostra, que limita o poder estatístico e pode induzir a erros do tipo II, falso negativo; (c) avaliação relativamente limitada da função visuoespacial.

Os resultados preliminares do estudo em curso sugerem que há correlatos promissores de disfunção cognitiva da DP na RM volumétrica por meio da medida de espessura cortical de diversas regiões em ambos os hemisférios e com volumetria automatizada dos subcampos da formação hipocampal. O seguimento dos pacientes e a continuidade do estudo poderão confirmar a utilidade desses correlatos na predição de indivíduos com declínio cognitivo. Tais informações terão grande relevância diagnóstica e prognóstica para a prática diária e o norteamento de condutas de neurologistas que acompanham pacientes com DP.

Resultados referentes a análise da imagem por tensor de difusão (DTI), que não foram incluídos para fins do presente documento, integrarão a versão final da tese. A continuidade no desenvolvimento do projeto trará informações adicionais para fins da avaliação de biomarcadores do comprometimento cognitivo na doença de Parkinson a partir de seus correlatos clínicos, neuropsicológicos e de neuroimagem. Apesar de uma interrupção parcial da coleta de dados ocorrida devido à pandemia da COVID-19, consequência das medidas de distanciamento e isolamento social, visando a proteção dos participantes da pesquisa, foi possível continuar a coleta de dados de neuroimagem ao longo dos meses de agosto-novembro de 2020, e um adiantamento das análises de tensor de difusão por meio de imagens de difusão de alta resolução angular (método HARDI). Há expectativa de que esses dados tenham ainda maior sensibilidade do que as medidas estruturais de espessura cortical ou volumetria de subcampos do hipocampo.

O desenvolvimento parcial do estudo e os seus resultados obtidos até o presente, apontam para a obtenção de um desfecho favorável do estudo dentro do prazo previsto pelos critérios do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde com sua previsão de término até o segundo semestre de 2021. Nessa perspectiva, apresenta-se a seguir um cronograma das atividades que serão realizadas a partir de então e estão previstas para a finalização do estudo.


Quadro 11 — Cronograma de finalização do estudo
Etapa / Semestre2o/20201o/20212o/2021
Término da coleta dos dados XX 
Análise dos dados de DTI (tensor de difusão)XX 
Análise de correlações clínico-radiológicas XX
Defesa da tese  X
Publicação de artigos científicos (tanto os já redigidos, de revisão narrativa, quanto de resultados do estudo original)XXX
Coorte Brasília Parkinson


Referências

Aarsland D et al. Mild cognitive impairment in Parkinson disease: a multicenter pooled analysis. Neurology, v. 75, n. 12, p. 1062-1069, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181f39d0e. Acesso em: 4 out. 2020.

Aarsland D; KurzW. The epidemiology of dementia associated with Parkinson disease. J Neurol Sci., v. 289, n. 1-2, p. 18-22, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.jns.2009.08.034. Acesso em: 4 out. 2020.

Aarsland D; ZaccaiJ; BrayneC. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease. Mov Disord., v. 20, n. 10, p. 1255-1263, 2005. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.20527. Acesso em: 4 out. 2020.

AarslandD et al. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology, v. 72, n. 13, p. 1121-1126, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000338632.00552.cb. Acesso em: 4 out. 2020.

AarslandD et al. Neuropathology of dementia in Parkinson's disease: a prospective, community-based study. Ann Neurol, v. 58, n. 5, p. 773-776, 2005. Disponível em: https://doi.org/10.1002/ana.20635. Acesso em: 4 out. 2020.

AdamowiczDH et al. Hippocampal alpha-Synuclein in Dementia with Lewy Bodies Contributes to Memory Impairment and Is Consistent with Spread of Pathology. J Neurosci, v. 37, n. 7, p. 1675-1684, 15 fevereiro 2017. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5320602/. Acesso em: 4 out. 2020.

AdamowiczDH et al. Hippocampal α-Synuclein in Dementia with Lewy Bodies Contributes to Memory Impairment and Is Consistent with Spread of Pathology. J Neurosci., v. 37, n. 7, p. 1675-1684, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3047-16.2016. Acesso em: 4 out. 2020.

AdlerCH; BeachTG. Neuropathological basis of nonmotor manifestations of Parkinson's disease. Mov Disord. , v. 31, n. 8, p. 1114-1119, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26605. Acesso em: 4 out. 2020.

Akhtar RS et al. Regional brain amyloid-β accumulation associates with domain-specific cognitive performance in Parkinson disease without dementia. PLoS One, v. 12, n. 5, p. e0177924, 25 Maio 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177924. Acesso em: 4 out. 2020.

AlbrechtF et al. FDG-PET hypometabolism is more sensitive than MRI atrophy in Parkinson’s disease: a whole-brain multimodal imaging meta-analysis. NeuroImage Clin., v. 21, p. 101594, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.nicl.2018.11.004. Acesso em: 4 out. 2020.

AlvesG et al. CSF Aβ42 predicts early-onset dementia in Parkinson disease. Neurology, v. 82, n. 20, p. 1784-1790, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000425. Acesso em: 4 out. 2020.

American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5a. ed. Virginia: American Psychiatric Association, 2013.

American Psychiatric Association. Neurocognitive Disorders. In: American Psychiatric Association. : Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5a. ed. Virginia: American Psychiatric Association, 2013.

AnangJB et al. Predictors of dementia in Parkinson disease: a prospective cohort study. Neurology, v. 83, n. 14, p. 1253-1260, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000842. Acesso em: 4 out. 2020.

AnderssonJLR; JenkinsonM; SmithS. Non-Linear Registration Aka Spatial Normalisation: FMRIB Technical Report. 2007. Disponível em: https://www.fmrib.ox.ac.uk/datasets/techrep/tr07ja2/tr07ja2.pdf. Acesso em: 30 nov. 2018.

BarbosaMT et al. Parkinsonism and Parkinson's disease in the elderly: a community-based survey in Brazil (the Bambuí study). Mov Disord., v. 21, n. 6, p. 800-808, 2006. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.20806. Acesso em: 4 out. 2020.

BarkerR; Williams-GrayCH. Review: The spectrum of clinical features seen with alpha synuclein pathology. Neuropathol Appl Neurobiol., v. 42, n. 1, p. 6-19, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1111/nan.12303. Acesso em: 4 out. 2020.

BaroneP et al. The PRIAMO study: A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease. Mov Disord. , v. 24, n. 11, p. 1641-1649, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.22643. Acesso em: 4 out. 2020.

BeachTG et al. Multi-organ distribution of phosphorylated alpha-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol., v. 119, n. 6, p. 689-702, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00401-010-0664-3. Acesso em: 4 out. 2020.

BeyerMK; AarslandD. Grey matter atrophy in early versus late dementia in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, v. 14, n. 8, p. 620-625, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.01.021. Acesso em: 4 out. 2020.

BraakH et al. Functional Anatomy of Human Hippocampal Formation and Related Structures. J Child Neurol, v. 11, p. 265-275, 1996. Disponível em: https://doi.org/10.1177/088307389601100402 . Acesso em: 4 out. 2020.

BraakH et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res., v. 318, n. 1, p. 121-134, 2004. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00441-004-0956-9. Acesso em: 4 out. 2020.

BraakH et al. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). J Neurol., v. 249, n. Suppl3, p. III/1–III/5, 2002. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00415-002-1301-4. Acesso em: 4 out. 2020.

BraakH; Del TrediciK. Neuropathological Staging of Brain Pathology in Sporadic Parkinson's disease: Separating the Wheat from the Chaff. J Parkinsons Dis., v. 7, n. S1, p. S71–S85, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.3233/JPD-179001. Acesso em: 4 out. 2020.

BrandãoPRP; GRIPPETC. Impacto dos Sintomas não motores e qualidade de vida na doença de Parkinson. Academia Brasileira de Neurologia. São Paulo, 2017. 18 p. Disponível em: https://doi.org/10.13140/RG.2.2.31986.86726. Acesso em: 4 out. 2020.

BroenMP et al. Prevalence of anxiety in Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord., v. 31, n. 8, p. 1125-1133, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26643. Acesso em: 4 out. 2020.

BurtonEJ et al. Cerebral atrophy in Parkinson's disease with and without dementia: a comparison with Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and controls. Brain, v. 127, n. Pt 4, p. 791-800, 2004. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awh088. Acesso em: 4 out. 2020.

CalabresiP et al. Direct and indirect pathways of basal ganglia: a critical reappraisal. Nat Neurosci, v. 17, n. 8, p. 1022-1033, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1038/nn.3743. Acesso em: 4 out. 2020.

CamicioliR et al. Ventricular dilatation and brain atrophy in patients with Parkinson's disease with incipient dementia. Mov Disord., v. 26, n. 8, p. 1443-1450, 2011. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.23700. Acesso em: 4 out. 2020.

CamicioliR et al. Voxel-based morphometry reveals extra-nigral atrophy patterns associated with dopamine refractory cognitive and motor impairment in parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord, v. 15, n. 3, p. 187-195, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.05.002. Acesso em: 4 out. 2020.

CampanholoKR et al. Performance of an adult Brazilian sample on the Trail Making Test and Stroop Test. Dement Neuropsychol, v. 8, n. 1, p. 26-31, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S1980-57642014DN81000005 827. Acesso em: 4 out. 2020.

Carod-ArtalFJ; Martinez-MartinP. Independent validation of the Non motor Symptoms Scale for Parkinson’s disease in Brazilian patients. Parkinsonism Relat Disord, v. 19, n. 1, p. 115-119, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2012.08.008. Acesso em: 4 out. 2020.

CavannaAE; TrimbleMR. The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates. Brain, v. 129, n. 3, p. 564-583, março 2006. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awl004. Acesso em: 4 out. 2020.

ChaudhuriKR et al. The Metric Properties of a Novel Non-Motor Symptoms Scale for Parkinson’s Disease: Results from an International Pilot Study. Mov Disord., v. 22, n. 13, p. 1901-1911, 2007. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.21596 753 55.. Acesso em: 4 out. 2020.

ChurchyardA; LeesAJ. The relationship between dementia and direct involvement of the hippocampus and amygdala in Parkinson´s disease. Neurology, v. 49, n. 1570-1576, 1997.

ClintonLK et al. Synergistic Interactions between Abeta, tau, and alpha-synuclein: acceleration of neuropathology and cognitive decline. J Neurosci, v. 30, n. 21, p. 7281–7289, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0490-10.2010. Acesso em: 4 out. 2020.

ComptaY et al. Lewy- and Alzheimer-type pathologies in Parkinson's disease dementia: which is more important?. Brain, v. 134, n. Pt 5, p. 1493–1505, 2011. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awr031. Acesso em: 4 out. 2020.

DaleAM; FischlB; SerenoMI. Cortical Surface-Based Analysis: I. Segmentation and Surface Reconstruction. Neuroimage, v. 9, n. 2, p. 179-194, 1999. Disponível em: https://doi.org/10.1006/nimg.1998.0395. Acesso em: 4 out. 2020.

DasT; HwangJJ; PostonKL. Episodic Recogtnition Memory and the Hippocampus in Parkinson´s disease: a review. Cortex, v. 113, p. 191-209, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.cortex.2018.11.021. Acesso em: 4 out. 2020.

DauvilliersY et al. REM sleep behaviour disorder. Nat Rev Dis Primers., v. 4, n. 1, p. 19, 30 Agosto 2018. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0016-5. Acesso em: 4 out. 2020.

De Pablo-FernándezE et al. Prognosis and Neuropathologic Correlation of Clinical Subtypes of Parkinson Disease. JAMA Neurol., v. 76, n. 4, p. 470-479, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.4377. Acesso em: 4 out. 2020.

Del TrediciK; BraakH. Review: Sporadic Parkinson's disease: development and distribution of α-synuclein pathology. Neuropathol Appl Neurobiol, v. 42, n. 1, p. 33-50, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1111/nan.12298. Acesso em: 4 out. 2020.

DeLongMR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci., v. 13, n. 7, p. 281-285, 1990. Disponível em: https://doi.org/10.1016/0166-2236(90)90110-v. Acesso em: 4 out. 2020.

DesikanRS et al. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage, v. 31, n. 3, p. 968-980, 2006. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2006.01.021. Acesso em: 4 out. 2020.

DicksonDW et al. Immunoreactivity profile of hippocampal CA2/3 neurites in diffuse Lewy body disease.. Acta Neuropathol, v. 87, p. 269-76, 1994.

DomellöfME et al. Cognitive function in the early phase of Parkinson's disease, a five-year follow-up. Acta Neurol Scand., v. 132, n. 2, p. 79-88, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1111/ane.12375. Acesso em: 4 out. 2020.

DomellöfME; ElghE; ForsgrenL. The relation between cognition and motor dysfunction in drug-naive newly diagnosed patients with Parkinson's disease. Mov Disord., v. 26, n. 12, p. 2183–2189, 2011. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.23814. Acesso em: 4 out. 2020.

DorseyER et al. The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic. J Parkinsons Dis., v. 8, n. S1, p. S3–S8, 2018. Disponível em: https://doi.org/10.3233/JPD-181474. Acesso em: 4 out. 2020.

DotyRL. Olfaction in Parkinson's disease and related disorders. Neurobiol Dis., v. 46, n. 3, p. 527–552, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.10.026. Acesso em: 4 out. 2020.

DuboisB et al. Diagnostic procedures for Parkinson's disease dementia: recommendations from the movement disorder society task force. Mov Disord., v. 22, n. 16, p. 2314–2324, 2007. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.21844. Acesso em: 4 out. 2020.

DuncanGW et al. Gray and white matter imaging: A biomarker for cognitive impairment in early Parkinson's disease?. Mov Disord., v. 28, n. 4, p. 425–438, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.25352. Acesso em: 4 out. 2020.

DuncanGW et al. Magnetic resonance imaging: a biomarker for cognitive impairment in Parkinson's disease?. Mov Disord., v. 31, n. 1, p. 103-110, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26312. Acesso em: 4 out. 2020.

EllfolkU et al. Brain volumetric correlates of memory in early Parkinson's disease. J Parkinsons Dis, v. 3, n. 4, p. 593–601, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.3233/JPD-130276. Acesso em: 4 out. 2020.

EllfolkU et al. Striatal volume is related to phonemic verbal fluency but not to semantic or alternating verbal fluency in early Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna), v. 121, n. 1, p. 33-40, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s00702-013-1073-2. Acesso em: 4 out. 2020.

EmreM et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. Mov Disord., v. 22, n. 12, p. 1689-1837, 2007. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.21507. Acesso em: 4 out. 2020.

FahnS. The 200-year journey of Parkinson disease: Reflecting on the past and looking towards the future. Parkinsonism Relat Disord., v. 46, n. Suppl 1, p. S1–S5, 2018. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.07.020. Acesso em: 4 out. 2020.

FaroA. Análise Fatorial Confirmatória e Normatização da Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Psicol Teor e Pesqui., v. 31, n. 3, p. 349-353, 2015. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1590/0102-37722015032072349353. Acesso em: 4 out. 2020.

FereshtehnejadSM et al. Clinical criteria for subtyping Parkinson's disease: biomarkers and longitudinal progression. Brain, v. 140, n. 7, p. 1959–1976, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awx118. Acesso em: 4 out. 2020.

FereshtehnejadSM et al. New Clinical Subtypes of Parkinson Disease and Their Longitudinal Progression: A Prospective Cohort Comparison With Other Phenotypes. JAMA Neurol., v. 72, n. 8, p. 863–873, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.0703. Acesso em: 4 out. 2020.

Fernández de BobadillaR et al. Parkinson’s disease-cognitive rating scale: psychometrics for mild cognitive impairment. Mov Disord., v. 28, n. 10, p. 1376-1383, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.25568. Acesso em: 4 out. 2020.

FischlB et al. High-resolution intersubject averaging and a coordinate system for the cortical surface. Hum Brain Mapp., v. 8, n. 4, p. 272-284, 1999. Disponível em: https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0193(1999)8:4<272::aid-hbm10>3.0.co;2-4. Acesso em: 4 out. 2020.

FischlB. Freesurfer. Neuroimage, v. 62, n. 2, p. 774-781, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2012.01.021. Acesso em: 4 out. 2020.

FischlB; SerenoMI; DaleAM. Cortical surface-based analysis. II: Inflation, flattening, and a surface-based coordinate system. Neuroimage, v. 9, n. 2, p. 195-207, 1999. Disponível em: https://doi.org/10.1006/nimg.1998.0396. Acesso em: 4 out. 2020.

FooH et al. Associations of hippocampal subfields in the progression of cognitive decline related to Parkinson´s disease. Neuroimage Clin, v. 14, p. 37-42, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.nicl.2016.12.008. Acesso em: 4 out. 2020.

Garcia-DiazAI; SeguraB; BaggioHC. Cortical thinning correlates of changes in visuospatial and visuoperceptual performance in Parkinson's disease: A 4-year follow-up. Parkinsonism Relat Disord, v. 46, p. 62–68, 2018. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.11.003. Acesso em: 4 out. 2020.

GoetzCG et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord., v. 23, n. 15, p. 2129-2170, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.22340. Acesso em: 4 out. 2020.

GoldmanJG et al. Corpus callosal atrophy and associations with cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology, v. 88, n. 13, p. 1265–1272, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003764. Acesso em: 4 out. 2020.

GoldmanJG et al. Defining optimal cutoff scores for cognitive impairment using Movement Disorder Society Task Force criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease. Mov Disord., v. 28, n. 14, p. 1972–1979, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.25655. Acesso em: 4 out. 2020.

GoldmanJG et al. Entorhinal cortex atrophy differentiates Parkinson's disease patients with and without dementia. Mov Disord., v. 27, n. 6, p. 727–734, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.24938. Acesso em: 4 out. 2020.

GorensteinC; AndradeL. Validation of a Portuguese version of the Beck Depression Inventory and the State-Trait Anxiety Inventory in Brazilian subjects. Brazilian J Med Biol Res = Rev Bras Pesqui medicas e Biol., v. 29, n. 4, p. 453-457, 1996.

GothlinM. Mild cognitive impairment: concepts, cut-off, and clinical relevance. Gothemburg, 2019. Tese () - University Of Gothemburg. Disponível em: https://www.researchgate.net/publication/333310386_Mild_Cognitive_Impairment_-_concepts_cut-offs_and_clinical_relevance. Acesso em: 19 fev. 2020.

GratwickeJ; JahanshahiM; FoltynieT. Parkinson's disease dementia: a neural networks perspective. Brain, v. 138, n. Pt 6, p. 1454–1476, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awv104. Acesso em: 4 out. 2020.

GuimarãesHC et al. Brazilian caregiver version of the Apathy Scale. Dement Neuropsychol., v. 3, n. 4, p. 321-326, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S1980- 57642009DN30400010. Acesso em: 4 out. 2020.

HallH et al. Hippocampal Lewy pathology and cholinergic dysfunction are associated with dementia in Parkinson’s disease. Brain, v. 137, n. Pt 9, p. 2493-2508, 24 julho 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awu193. Acesso em: 4 out. 2020.

HallidayGM et al. The neurobiological basis of cognitive impairment in Parkinson's disease. Mov Disord., v. 29, n. 5, p. 634–650, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.25857. Acesso em: 4 out. 2020.

HelyMA et al. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord., v. 23, n. 6, p. 837-844, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.21956. Acesso em: 4 out. 2020.

HirschL et al. The Incidence of Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology, v. 46, n. 4, p. 292-300, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1159/000445751. Acesso em: 4 out. 2020.

HoehnMM; YahrMD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology, v. 17, n. 5, p. 427-442, 1967. Disponível em: https://n.neurology.org/content/neurology/17/5/427.full.pdf. Acesso em: 4 out. 2020.

HuangC et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson's disease. Brain, v. 130, n. Pt7, p. 1834-1846, 2007. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awm086. Acesso em: 4 out. 2020.

HuangC et al. Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson’s disease.. Neuroimage, v. 34, n. 2, p. 714-723, 2007.

HughesAJ et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry., v. 55, n. 3, p. 181–184, 1992. Disponível em: https://doi.org/10.1136/jnnp.55.3.181. Acesso em: 4 out. 2020.

HurtigHI et al. Alpha-synuclein cortical Lewy bodies correlate with dementia in Parkinson's disease. Neurology, v. 54, n. 10, p. 1916–1921, 2000. Disponível em: https://doi.org/10.1212/wnl.54.10.1916. Acesso em: 4 out. 2020.

IglesiasJE et al. A computational atlas of the hippocampal formation using ex vivo, ultra-high resolution MRI: application to adaptative segmentation of in vivo MRI. NeuroImage, v. 115, p. 117-137, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.04.042. Acesso em: 4 out. 2020.

JackCR et al. Brain β-amyloid load approaches a plateau. Neurology, v. 80, n. 10, p. 890-896, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182840bbe. Acesso em: 4 out. 2020.

JacobsonNS; TruaxP. Clinical significance: a statistical approach to defining meaningful change in psychotherapy research. J Consult Clin Psychol., v. 59, n. 1, p. 12-19, 1991. Disponível em: https://doi.org/10.1037/0022-006X.59.1.12. Acesso em: 4 out. 2020.

JellingerKA et al. Impact of coexistent Alzheimer pathology on the natural history of Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna)., v. 109, n. 3, p. 329–339, 2002. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s007020200027. Acesso em: 4 out. 2020.

JellingerKA. Neuropathology of sporadic Parkinson's disease: evaluation and changes of concepts.. Mov Disord., v. 27, n. 1, p. 8-30, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.23795. Acesso em: 4 out. 2020.

JenkinsonC et al. Comparing results from long and short form versions of the Parkinson’s disease questionnaire in a longitudinal study. . Parkinsonism Relat Disord., v. 21, n. 11, p. 1312-1316, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.09.008. Acesso em: 4 out. 2020.

JenkinsonM et al. FSL. Neuroimage, v. 62, n. 2, p. 782-790, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.09.015. Acesso em: 4 out. 2020.

KehagiaAA; BarkerRA; RobbinsTW. Cognitive impairment in Parkinson's disease: the dual syndrome hypothesis. Neurodegener Dis., v. 11, n. 2, p. 79-92, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1159/000341998. Acesso em: 4 out. 2020.

KehagiaAA; BarkerRA; RobbinsTW. Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson's disease.. Lancet Neurol., v. 9, n. 12, p. 1200–1213, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70212-X. Acesso em: 4 out. 2020.

KennyER; BurtonEJ; O'BrienJT. A volumetric magnetic resonance imaging study of entorhinal cortex volume in dementia with lewy bodies. A comparison with Alzheimer's disease and Parkinson's disease with and without dementia.. Dement Geriatr Cogn Disord. , v. 26, n. 3, p. 218–225, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1159/000153432. Acesso em: 4 out. 2020.

KnierimJJ. The hippocampus. Curr Biol., v. 25, n. 23, p. R1116-R1121, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.cub.2015.10.049. Acesso em: 4 out. 2020.

KohSB et al. Stereopsis and extrastriate cortical atrophy in Parkinson's disease: a voxel-based morphometric study. Neuroreport, v. 24, n. 5, p. 229-232, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1097/WNR.0b013e32835edbc5. Acesso em: 4 out. 2020.

KulisevskyJ et al. Measuring functional impact of cognitive impairment: Validation of the Parkinson’s Disease Cognitive Functional Rating Scale. Parkinsonism Relat Disord., v. 19, n. 9, p. 812-817, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2013.05.007. Acesso em: 4 out. 2020.

LaC et al. Hippocampal CA1 subfield predicts episodic memory impairment in Parkinson's disease. NeuroImage Clin, v. 23, p. 101824, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.101824. Acesso em: 4 out. 2020.

LaaksoMP et al. Hippocampal volumes in Alzheimer's disease, Parkinson's disease with and without dementia, and in vascular dementia: An MRI study. Neurology, v. 46, n. 3, p. 678–681, 1996. Disponível em: https://doi.org/10.1212/wnl.46.3.678. Acesso em: 4 out. 2020.

LeeSH et al. Distinct patterns of amyloid-dependent tau accumulation in Lewy body diseases. Mov Disord., v. 33, n. 2, p. 262–272, 2018. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.27252. Acesso em: 4 out. 2020.

LitvanI et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord., v. 27, n. 3, p. 349–356, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.24893. Acesso em: 4 out. 2020.

LowA et al. Hippocampal subfield atrophy of CA1 and subicular structures predict progression to dementia in idiopathic Parkinson´s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, v. 0, p. 1-7, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1136/jnnp-2018-319592. Acesso em: 4 out. 2020.

LuoN et al. Determination of the longitudinal validity and minimally important difference of the 8-item Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-8).. Mov Disord., v. 24, n. 2, p. 183-187, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.22240. Acesso em: 4 out. 2020.

MaY et al. Abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test-retest reproducibility. J Cereb Blood Flow Metab, v. 27, n. 3, p. 597-605, 2007. Disponível em: https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600358. Acesso em: 4 out. 2020.

MairPatrick; WilcoxRand. Robust statistical methods in R using the WRS2 package. Behav Res Methods., p. Epub ahead of print, 31 maio 2019. Disponível em: https://doi.org/10.3758/s13428-019-01246-w. Acesso em: 4 out. 2020.

MakE et al. Baseline and longitudinal grey matter changes in newly diagnosed Parkinson's disease: ICICLE-PD study. Brain, v. 138, n. Pt 10, p. 2974–2986, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awv211. Acesso em: 4 out. 2020.

MakE et al. Longitudinal whole-brain atrophy and ventricular enlargement in nondemented Parkinson's disease. Neurobiol Aging, v. 55, p. 78–90, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.03.012. Acesso em: 4 out. 2020.

ManjónJV; CoupéP. volBrain: An Online MRI Brain Volumetry System. Front Neuroinform, v. 10, p. 30, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fninf.2016.00030. Acesso em: 4 out. 2020.

MargisR et al. Psychometric properties of the Parkinson’s Disease Sleep Scale - Brazilian version. Park Relat Disord., v. 15, n. 7, p. 495-499, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2008.12.008. Acesso em: 4 out. 2020.

MarrasC; ChaudhuriKR. Nonmotor features of Parkinson's disease subtypes. Mov Disord., v. 31, n. 8, p. 1095–1102, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26510. Acesso em: 4 out. 2020.

Martinez-MartinP et al. Assessing the non-motor symptoms of Parkinson’s disease: MDS-UPDRS and NMS Scale. Eur J Neurol., v. 22, n. 1, p. 37-43, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1111/ene.12165 794 67.. Acesso em: 4 out. 2020.

Martinez-MartinP et al. International study on the psychometric attributes of the Non-Motor Symptoms Scale in Parkinson disease. . Neurology, v. 73, n. 19, p. 1584-1591, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c0d416. Acesso em: 4 out. 2020.

Martinez-MartinP; Prieto-JurczynskaC; Frades-PayoB. Atributos psicométricos de la Parkinson's Disease-Cognitive Rating Scale. Estudio de validación independiente [Psychometric attributes of the Parkinson's Disease-Cognitive Rating Scale. An independent validation study].. Rev Neurol. , v. 49, n. 8, p. 393-398, 2009.

MastagliaFL et al. Prevalence of amyloid-beta deposition in the cerebral cortex in Parkinson's disease. Mov Disord., v. 18, n. 1, p. 81–86, 2003. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.10295. Acesso em: 4 out. 2020.

MattilaPM et al. Alpha-synuclein-immunoreactive cortical Lewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson's disease.. Acta Neuropathol., v. 100, n. 3, p. 285-290, 2000. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s004019900168. Acesso em: 4 out. 2020.

McCannH; CartwrightH; HallidayGM. Neuropathology of α-synuclein propagation and braak hypothesis.. Mov Disord., v. 31, n. 2, p. 152–160, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26421. Acesso em: 4 out. 2020.

McLarenME et al. Dimensions of depressive symptoms and cingulate volumes in older adults. Transl Psychiatry., v. 6, n. 4, p. e788, 19 abril 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1038/tp.2016.49. Acesso em: 4 out. 2020.

MemóriaCM et al. Brief screening for mild cognitive impairment: validation of the Brazilian version of the Montreal cognitive assessment. Int J Geriatr Psychiatry., v. 28, n. 1, p. 34-40, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1002/gps.3787. Acesso em: 4 out. 2020.

MunhozRP et al. Demographic and motor features associated with the occurrence of neuropsychiatric and sleep complications of Parkinson's disease.. J Neurol Neurosurg Psychiatry., v. 84, n. 8, p. 883–887, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1136/jnnp-2012-304440. Acesso em: 4 out. 2020.

NascimentoE; FigueiredoVLM. WISC-III e WAIS-III: alterações nas versões originais americanas decorrentes das adaptações para uso no Brasil. . Psicol Reflexão e Crítica, v. 15, n. 3, p. 603-612, 2002. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S0102-79722002000300014. Acesso em: 4 out. 2020.

ObesoJA et al. Past, present, and future of Parkinson's disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord., v. 32, n. 9, p. 1264–1310, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.27115. Acesso em: 4 out. 2020.

OffordDR; KraemerHC. Risk factors and prevention.. Evidence-Based Mental Health, v. 3, p. 70-71, 2000. Disponível em: http://doi.org/10.1136/ebmh.3.3.70. Acesso em: 4 out. 2020.

PagonabarragaJ et al. Parkinson´s disease-cognitive rating scale: a new cognitive scale specific for Parkinson´s disease. Mov Disord., v. 23, n. 7, p. 998–1005, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.22007. Acesso em: 4 out. 2020.

PagonabarragaJ; KulisevskyJ. Cognitive impairment and dementia in Parkinson's disease. Neurobiol Dis., v. 46, n. 3, p. 590–596, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.03.029. Acesso em: 4 out. 2020.

ParkinsonJ. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin Neurosci., v. 14, n. 2, p. 223–222, 2002. Disponível em: https://doi.org/10.1176/jnp.14.2.223. Acesso em: 4 out. 2020.

PedersenKF et al. Natural course of mild cognitive impairment in Parkinson disease: A 5-year population-based study. Neurology, v. 88, n. 8, p. 767-774, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003634. Acesso em: 4 out. 2020.

PedersenKF et al. Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study.. JAMA Neurol., v. 70, n. 5, p. 580–586, 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.2110. Acesso em: 4 out. 2020.

PedersenKF et al. Psychometric Properties of the Starkstein Apathy Scale in Patients With Early Untreated Parkinson Disease. Am J Geriatr Psychiatry., v. 20, n. 2, p. 142-148, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1097/JGP.0b013e31823038f2. Acesso em: 4 out. 2020.

PereiraJB et al. Assessment of cortical degeneration in patients with Parkinson's disease by voxel-based morphometry, cortical folding, and cortical thickness. Hum Brain Mapp., v. 33, n. 11, p. 2521–2534, 2012. Disponível em: https://doi.org/10.1002/hbm.21378. Acesso em: 4 out. 2020.

PereiraJB et al. Cortical thinning in patients with REM sleep behavior disorder is associated with clinical progression. NPJ Parkinsons Dis, v. 5, p. 7, 3 maio 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41531-019-0079-3. Acesso em: 4 out. 2020.

PereiraJB et al. Initial cognitive decline is associated with cortical thinning in early Parkinson disease.. Neurology, v. 82, n. 22, p. 2017–2025, 2014. Disponível em: 10.1212/WNL.0000000000000483. Acesso em: 4 out. 2020.

PereiraJB et al. Neuroanatomical substrate of visuospatial and visuoperceptual impairment in Parkinson's disease. Mov Disord., v. 24, n. 8, p. 1193–1199, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.22560. Acesso em: 4 out. 2020.

PereiraJB et al. Structural brain correlates of verbal fluency in Parkinson's disease. Neuroreport, v. 20, n. 8, p. 741–744, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1097/WNR.0b013e328329370b. Acesso em: 4 out. 2020.

PereiraMAP; TumasV. Tradução, adaptação cultural e validação de um instrumento de triagem para o transtorno comportamental do sono REM em indivíduos portadores de doença de Parkinson. Ribeirão Preto, 2015. Dissertação (Neurologia e Neurociências) - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015.

PetersenRC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity.. J Intern Med., v. 256, n. 3, p. 183-194, 2004. Disponível em: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x. Acesso em: 4 out. 2020.

PetersenRC. Mild Cognitive Impairment. Continuum (Minneap Minn), v. 22, n. 2, p. 404–418, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000313. Acesso em: 4 out. 2020.

PetrouM et al. Amyloid deposition in Parkinson's disease and cognitive impairment: a systematic review. Mov Disord., v. 30, n. 7, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26191. Acesso em: 4 out. 2020.

PostonKL et al. Metabolic abnormalities associated with progressive cognitive dysfunction in Parkinson’s disease. Neurology, v. 72, n. 11, p. A114, 2009.

PostonKL; EidelbergD. FDG PET in the Evaluation of Parkinson's Disease. PET Clin, v. 5, n. 1, p. 55-64, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.cpet.2009.12.004. Acesso em: 4 out. 2020.

PostumaRB et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord., v. 30, n. 12, p. 1591-1601, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.26424. Acesso em: 4 out. 2020.

PriceCC et al. Gray and White Matter Contributions to Cognitive Frontostriatal Deficits in Non-Demented Parkinson's Disease. PLoS One, v. 11, n. 1, p. e0147332, 19 janeiro 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147332. Acesso em: 4 out. 2020.

PringsheimT et al. The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord., v. 29, n. 13, p. 1583–1590, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.25945. Acesso em: 4 out. 2020.

RaichleME. The Brain’s Default Mode Network. Annu Rev Neurosci, v. 38, n. 1, p. 433–447, 2015. Disponível em: https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-071013-014030. Acesso em: 4 out. 2020.

ReijndersJS et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease. Mov Disord., v. 23, n. 2, p. 183-189, 2008. Disponível em: https://doi.org/10.1002/mds.21803. Acesso em: 4 out. 2020.

ReuterM; RosasHD; FischlB. Highly accurate inverse consistent registration: A robust approach. Neuroimage, v. 53, n. 4, p. 1181-1196, 2010. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2010.07.020. Acesso em: 4 out. 2020.

RobbinsTW et al. A study of performance on tests from the CANTAB battery sensitive to frontal lobe dysfunction in a large sample of normal volunteers: implications for theories of executive functioning and cognitive aging. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery. . J Int Neuropsychol Soc., v. 4, n. 5, p. 474–490, 1998. Disponível em: https://doi.org/10.1017/s1355617798455073. Acesso em: 4 out. 2020.

RobbinsTW et al. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB): a factor analytic study of a large sample of normal elderly volunteers. Dementia, v. 5, n. 5, p. 266–281, 1994. Disponível em: https://doi.org/10.1159/000106735. Acesso em: 4 out. 2020.

SabbaghMN et al. Parkinson disease with dementia: comparing patients with and without Alzheimer pathology.. Alzheimer Dis Assoc Disord., v. 23, n. 3, p. 295–297, 2009. Disponível em: https://doi.org/10.1097/WAD.0b013e31819c5ef4. Acesso em: 4 out. 2020.

Santangelo et al. The Parkinson's Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS): normative values from 268 healthy Italian individuals.. Neurol Sci., v. 38, n. 5, p. 845–853, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s10072-017-2844-6. Acesso em: 4 out. 2020.

SantangeloG et al. Validation of the Italian version of Parkinson's disease-cognitive rating scale (PD-CRS). Neurol Sci., v. 35, n. 4, p. 537–544, 2014. Disponível em: https://doi.org/10.1007/s10072-013-1538-y. Acesso em: 4 out. 2020.

SarmentoALR; BertolucciPHF. Apresentação e aplicabilidade da versão brasileira da MoCA (Montreal Cognitive Assessment) para rastreio de Comprometimento Cognitivo Leve. São Paulo, 2009. Dissertação (Escola Paulista de Medicina) - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2009. Disponível em: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/8967. Acesso em: 4 out. 2020.

SauerbierA et al. Non motor subtypes and Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord., v. 22, n. Suppl 1, p. S41–S46, 2016. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.09.027. Acesso em: 4 out. 2020.

Schapira; Chaudhuri; Jenner. Non-motor features of Parkinson disease. Nat Rev Neurosci., v. 18, n. 7, p. 435–450, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1038/nrn.2017.62. Acesso em: 4 out. 2020.

SchragA; TaddeiRN. Depression and Anxiety in Parkinson's Disease. Int Rev Neurobiol., v. 133, p. 623–655, 2017. Disponível em: https://doi.org/10.1016/bs.irn.2017.05.024. Acesso em: