Cannabioides contra a dor crônica

IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICORDIA DE SAO PAULO

Anestesiologia

Terapia da dor

Cannabioides contra a dor crônica

ANA LUIZA DE OLIVEIRA TÁVORA PINHO

Orientador:
Thiago Ramos Grigio

Resumo

No tratamento da dor crônica diversos estudos tem avaliado o potencial analgésico dos cannabioides e seus derivados, comparando diferentes dosagens e substratos com o placebo e opioides. Neste estudo de revisão a maioria dos trabalhos apresentou resultados promissores no combate a dor crônica, tanto em efeito nociceptivo quanto neuropático, acompanhado, todavia, de muitos efeitos adversos.

Palavras-chave: Cannabinoide. Derivados do cannabinoide. Dor crônica.

SumáriO

2. INTRODUÇÃO 

3. HISTÓRIA DOS CANABINÓIDES

4. INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA DO SISTEMA ENDOCANABINÓIDE

5. RERECEPTORES CANABINÓIDES

6. CANABINÓIDES E OPIÓIDES

7. CANABINÓIDES NA DOR CRÔNICA

8. CONCLUSÃO

9. REFERÊNCIAS

Introdução

A dor crônica atualmente afeta em torno de 30% da população mundial e, de acordo com pesquisa conduzida pelo IBGE com o apoio da Sociedade Brasileira para Estudo da Dor (SBED) estima-se que 37% dos brasileiros convivem com este problema, tendendo a piorar conforme aumenta o envelhecimento populacional (Fonseca, 2016). Estima-se que ausências no trabalho devido ao afastamento de funcionários por dores no corpo no mundo cause um rombo monetário de 245 bilhiões de doláres anualmente (Global Pain Index, 2017).

Além da preocupação com o peso financeiro que a dor crônica tem sobre a saúde pública, o peso também recai sobre o mercado de trabalho que perde mão de obra com o crescente número de desabilitados.

Atualmente discute-se também a epidemia dos opióides que vem sendo usados indiscriminadamente no mundo, mas principalmente nos Estados Unidos. Não é coincidência que com o aumento do número de pacientes que possuem dor crônica há aumento da procura por opióides, mas felizmente eles não são a única alternativa para o tratamento da dor, o que nos incentiva mais ainda a discutir o papel dos canabinóides na sociedade. (BradfordBradford, 2016)

A planta Cannabis Sativa, popularmente conhecida como maconha, tem sido amplamente utilizada ao longa da história da humanidade com intuitos recreativos e medicinais pelas mais diversas culturas. Com aumento da sua legalização ao redor do mundo é possível aprender cada vez mais os benefícios e malefícios com estudos e pesquisas. Apesar de ainda estar em discussão o papel medicinal dos canabinóides, principalmente na dor crônica, muitos pacientes no mundo têm se beneficiado dos seus efeitos. 

Este artigo de revisão tem como objetivo avaliar a importância dos canabinóides ao longo da história e do cenário atual, da sua atuação no organismo e mostrar o que os mais recentes artigos têm discutido sobre seu uso no tratamento de dor crônica. 

História dos CanabiNÓIDEs

O primeiro registro que data o uso de canabinóides com propósito medicinal é de 5000 mil anos a.c por médicos chineses, que utilizaram para tratar malária, constipação, dores reumáticas e de parto. Sua descoberta foi atribuída ao imperador e farmacêutico chinês Shen Nieng, cujo trabalho em farmacologia advogava o uso da planta como sedativo e no tratamento de dores reumáticas e de parto, além do uso para tratar malária e apatia (Mechoulam, 1986, p. 1-19) . Os chineses usavam principalmente sementes de cannabis que contém níveis muito baixos de tetrahidrocanabinol (THC), um dos principais compostos que se acredita ter efeitos terapêuticos. (LiLin, 1974, p. 437-447).

Há registros de 1700 anos a.c do uso de canabinóides com intuito medicinal no papiro de Ramesseum III do Egito Antigo. (Holland et al.).

Na Índia, há 1000 a.c., o cânhamo, cuja denominação era Changha, foi descrito no Atharva Veda (livro sobre medicina sagrada da India), foi largamente disseminado, tanto para uso medicinal como para uso recreacional devido principalmente a sua ligação com cultos religiosos. (MIKURIYA, 1969, p. 123) A planta tinha inúmeras funcionalidades como: analgésico (neuralgia, cefaléia, dor de dente), anticonvulsivante (epilepsia, tétano), hipnótico, tranquilizador (ansiedade, mania, histeria), anestésico, anti-inflamatório, anti espasmótico, estimulante de apetite, diurético, afrodisíaco e expectorante (MIKURIYA, 1969, p. 34-40).

O surgimento dos canabinóides no ocidente ocorreu em meados do século XIX, quando o médico irlandês William O’Shaughnessy realizou os primeiros estudos com animais e humanos com cannabis sativa em que relatou efeitos como relaxantes musculares, anti convulsivantes, antiemético e analgésico. Após sua publicação em 1835, seu uso se espalhou rapidamente. No entanto, depois seu uso foi contido devido ao receio quanto aos efeitos psicoativos apresentados (HoskingZajicek, 2008, p. 594).

A identificação do principio ativo do canabinóide, o tetrahidrocanabinol (THC), em 1964 pelo químico israelense Raphael Mechoulam, reabriu portas para novos estudos na metade do século XX. Esse interesse ganhou mais ênfase quando em 1988 foi identificado o primeiro receptor canabinóide, posteriormente denominado receptor endocanabinóide 1 (CB1). Em 1993, um segundo receptor foi descoberto e designado receptor endocanabinóide 2 (CB2), gerando uma movimentação para a legalização dos produtos endocanabinóides em alguns países no mundo com intuito medicinal, como no Canadá, EUA, Porto Rico, Israel, Colombia, Uruguai e Chile. (Mechoulam, 1986, p. 1-19).

Apesar do canabinóide com intuito medicinal continuar ilegal no Brasil, sociedades e organizações se uniram para conseguir apoio jurídico a pacientes e suporte para mais estudos, tendo conseguido resultados promissores desde 2014. Em janeiro do ano de 2017 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) registrou o primeiro medicamento à base de subextratos de cannabis, o Mevatyl®. (Carvalho, 2017).

Introdução a farmacologia DO sistema endocanabinoide

Existem três tipos de compostos canabinóides que são: (1) fitocanabinoides, que são derivados da planta cannabis: Nabiximol e Cânhamo, cujas formas mais comercializados são o Cannador® (mistura de THC/canabidiol) e Sativex® (produzido a partir do extrato bruto da planta, que combina efeito agonista parcial nos receptores canabinóides); (2) canabinóides sintéticos: Dronabinol (disponível no mercado americano com o nome comercial de Marinol®), Nabilone (nome comercial Cesamet®) e o Ácido Ajulêmico; (3) endocanabinoides ou canabinóides endógenos: anandamida (N-araquidonoil etanolamina) e 2-araquidonoil glicerol (2-AG). (LessaCavalcantiFigueiredo, 2016).

Compostos das plantas canabinoides: delta-9-tetrahidrocanabidiol (D9 -THC), canabinol (CBN), canabidiol (CBD). Canabinoides exibem marcados a relação de estrutura e atividade. A parte estrutural marcada do CBN que confere um adicional de uma dupla ligação de carbono o faz ter 90% menos atividade psicoativa que o THC, enquanto o CBD por ter um adicional grupo hidroxil remove completamente a atividade psicoativa.
Compostos das plantas canabinoides: delta-9-tetrahidrocanabidiol (D9 -THC), canabinol (CBN), canabidiol (CBD). Canabinoides exibem marcados a relação de estrutura e atividade. A parte estrutural marcada do CBN que confere um adicional de uma dupla ligação de carbono o faz ter 90% menos atividade psicoativa que o THC, enquanto o CBD por ter um adicional grupo hidroxil remove completamente a atividade psicoativa. Hosking e Zajicek (2008, p. 60)

Quanto aos compostos endógenos, a distribuição deles no encéfalo é bastante similiar, pois tanto o 2-AG quanto a anandamida existem em maiores concentrações no tronco encefálico, estriado e hipocampo e em menores concentrações no diencéfalo e cerebelo (FRIDE, 2002, p. 221-233).

Anandamida e o 2-AG são derivados do ácido aracdônico
Anandamida e o 2-AG são derivados do ácido aracdônicoO autor (2018) Hosking e Zajicek (2008, p. 60)

Os endocanabinoides são substâncias químicas naturais encontrados no corpo de diversos animais cujas funções básicas são “relaxar, ter fome, dormir, esquecer e proteger” (DI MARZO et al.,1998). Estruturalmente, a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoil glicerol (2-AG) são moléculas lipídicas derivadas de ácidos graxos poli insaturados de cadeia longa. Esta semelhança explica sua função comum como agonistas dos receptores canabinóides (CB1 e CB2). Assim, a AEA e o 2-AG são formados por vias dependentes de fosfolipídeos, cujas enzimas de síntese são a N-acilfosfatidiletanolamida-fosfolipase D seletiva e a sn-1-diacilglicerol lipase seletiva, respectivamente. Após sua liberação, a AEA e o 2-AG sofrem processo de recaptação neuronal, sendo em seguida rapidamente metabolizados em compostos inativos pela FAAH (do inglês – fatty acid amide hydrolase) e pela MGL (do inglês – monoacyl glicerol), respectivamente. A FAAH é uma enzima pós sináptica que controla os níveis de anandamida perto dos locais de síntese, que ao sofrer o processo de hidrólise quebra-se em dois subprodutos: o ácido aracdônico e a etanolamina.  Por outro lado, o MGL é uma enzima pré sináptica que controla os níveis de 2-AG após sua ação nos receptores canabinóides tipo 1, transformando-a após ser hidrolisada em ácido aracdônico e glicerol. (BASAVARAJAPPA, 2007)

Investigações recentes mostram também que o sistema endocanabinóide, mais especificamente, a anandamida, além de ser ligante dos receptores canabinóides CB1 e CB2, também é ligante de outros receptores, tais como o VR1 (receptor vanilóide), o TASK-1 (canal de potássio) e o outros receptores não canabinóides acoplados à proteína G ainda não identificados, importante informação para entender uma outra possível abordagem do sistema no combate a dor. (Ross, 2003SzallasiMarzo, 2000).

Receptores canabinóides

Os dois receptores primários descobertos são os os canabinóides tipo 1 (CB1) e o canabinóides tipo 2 (CB2), que pertencem à família de proteínas de membrana celular acoplados às proteínas Gi/o. A maioria dos autores descreve três eventos importantes (1) inibição da adenilil ciclase, levando diminuição dos níveis de AMPc intracelular e de proteínas quinase A; (2) estimulação de sinalização de proteínas quinase ativadas por mitógeno (MAP quinase); (3) inibição de canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo N e P/Q, e estimulação de canais de potássio tipo A resultando em diminuição do influxo de cálcio, e aumento do fluxo de potássio. Portanto, considerando também que o receptor CB1 é predominantemente expresso pré-sinapticamente, a ação dos canabinóides endógenos nessas vias de sinalização muito provavelmente contribuem para uma inibição da liberação de neurotransmissores em geral. (Howlett et al., 1988Lutz, 2002Di Marzo et al., 1998).

Mecanismo de ação do sistema endocanabinoide – mediação da sinalização retrógada no sistema nervoso
Mecanismo de ação do sistema endocanabinoide - mediação da sinalização retrógada no sistema nervoso RUSSO e Hohmann (2013)

Os receptores CB1 modulam em grande parte a liberação de neurotransmissores no cérebro e na coluna espinhal, além de apresentarem-se no sistema periférico, nos neurônios sensoriais nociceptivos e não nociceptivos, na raíz do gânglio dorsal da medula e no gânglio trigeminal. Ele é o receptor neuromodular principal responsável pelos efeitos psicofarmacológicos do THC, assim como pela maior parte dos efeitos analgésicos. Muitos estudos apontam para a possibilidade do receptor CB1 exercer função de manutenção da homeostase no sistema nervoso central por inibição da atividade de excitação neuronal excessiva. Há evidências que suportam uma possível atuação inibitória sobre a acetilcolina, noradrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptano (5-HT), gama aminobutírico (GABA), glutamina, D-aspartato, e colecistoquinina. (RussoHohmann, 2013Pertwee, 1997).

Os receptores CB2 são expressos em grande parte nas células de origem do sistema hematopoético e de defesa, apesar de também existirem em menor quantidade no cérebro e na coluna espinhal, como na raíz do gânglio dorsal da medula. Apesar da maioria dos estudos apontarem para sua função periférica como receptor imunorregulador, recentes descobertas demonstram efeitos sobre o controle da dor. O papel do CB2 é aparentemente modular a dor inflamatória e neuropática persistente. A ativação do CB2 suprime a dor neuropática através de mecanismos não neuronais (p.ex., microglia e astrócitos) e através de mecanismos neuronais que podem envolver o interferon gama. (Pertwee, 2001).

Diante do exposto, podemos concluir que o sistema endocanabinoide (SNE) está ativo tanto no sistema nervoso central (SNC), quanto no sistema nervoso periférico, atuando na modulação espinhal, supraespinhal e periférica da dor.  As mais novas descobertas apontam que por meio da ativação dos receptores CB1 exista também uma atuação do SNE como mediador dos fenômenos de wind up e alodinea (RUSSOHohmann, 2013).

Canabinóides inibem a dor e outros processos patofisiológicos (p.ex., dermatite de contato, prurido) e fisiológicos (p.ex., trânsito gastrointestinal e secreção) através de múltiplos mecanimos envolvendo receptores CB1 e CB2
Canabinóides inibem a dor e outros processos patofisiológicos (p.ex., dermatite de contato, prurido) e fisiológicos (p.ex., trânsito gastrointestinal e secreção) através de múltiplos mecanimos envolvendo receptores CB1 e CB2 RUSSO e Hohmann (2013)

Canabinóides e Opioides

O sistema endocanabinóide não tem ligação com os receptores opioides, mas é possível que exista um sinergismo quando trabalham em paralelo, uma vez que há áreas em que ocorrem interações e outras em que se sobrepõem. Esses mecanimos incluem a estimulação da beta endorfina pelo tetrahidrocanabinoide, assim como a habilidade experimental de efeito poupador de opioide, prevenir tolerância à opioide e síndrome de abstinência, assim como reaviver analgesia com opióide após perda do efeito. Tratamentos adjuvantes que combinam opioides e canabinóides podem aumentar os efeitos analgésicos de ambos agentes. Tais estratégias podem permitir menores doses analgésicas a serem empregadas para benefício terapêutico de forma a minimizar a incidência de efeitos colaterais e risco de abuso. (Hill et al., 2017)

Bachhuber e colaboradores realizaram estudo de 1999 a 2010 nos Estados Unidos da América (EUA) em que concluíram que estados com leis permissivas ao uso dos canabinóides com intuito medicinal têm taxas significativamente menores de mortalidade por overdose de opioide do que os estados não permissivos (Bachhuber et al., 2014). Outro estudo recente analisou dados de centros médicos nos EUA em que evidenciaram que estados aonde há leis que aprovam o uso de canabinóides com intuitos terapêuticos há menos prescrições médicas de medicações para alívio da dor, inclusive de opioides, do que estados com leis mais restritivas. Por fim, houve outro estudo que concluiu que em estados que legalizaram os canabióides há menores taxas de uso de opioides em motoristas após acidentes de trânsito. (BradfordBradford, 2016).

Canabinóides NA DOR CRÔNICA

De acordo com a sociedade brasileira para o estudo da dor (SBED), a dor crônica tem duração prolongada, podendo se estender de meses a vários anos e que está quase sempre associada a um processo de doença crônica. A dor crônica pode também ser consequência de lesão já previamente tratada. (Fonseca, 2016)

A incidência da dor crônica no mundo oscila entre 7 e 40% da população e, como conseqüência da mesma, cerca de 50 a 60% dos que sofrem dela ficam parcial ou totalmente incapacitados, de maneira transitória ou permanente, comprometendo de modo significativo a qualidade de vida (Global Pain Index, 2017).

Estudo randomizado, duplo encoberto em 30 pacientes em uso de opioides para tratamento de dor crônica compararam 10mg e 20mg de dronabinol® (THC) com placebo durante 3 dias em visitas de 8 horas na primeira fase do estudo. Na segunda fase do estudo manteve-se titulação livre sem rotulações para dronabinol® como medicação de resgate em pacientes com doses estáveis de opioides. A primeira fase do estudo mostrou resultados positivos com melhora da dor e aumento da satisfação com ambas as doses de THC comparado com placebo, sem grandes diferenças de benefício entre as duas doses. A segunda fase apresentou resultados similares a primeira fase (NarangGibsonWasan, 2008).

Em termos de dor crônica, estudo de revisão sistêmica e metanálise do uso de canabióides para uso medicinal examinou 28 triagens randomizadas em 2454 pacientes com dor crônica que mostraram que, comparado ao placebo, canabióides apresentaram maior redução da dor (37% vs. 31%; OR 1.41, 95%). A maior parte dos estudos testou os efeitos dos derivados da planta. Apenas 5 dos 28 testes avaliaram os efeitos de canabióides inalados ou tragados. Em ambos os casos houve risco aumentado para efeitos adversos de curto prazo comparados ao placebo. (Whiting et al., 2015)

Outro estudo comparou o uso de nabiximol com placebo em 58 pacientes com dor crônica e artrite reumatóide. A dose de titulação foi de acordo com a resposta individual de cada paciente, obtendo a dose de estabilização em torno de três semanas. Os resultados se mostraram positivos com significância estatística nas dores tanto em repouso quanto ao movimento, assim como melhora da qualidade do sono. Não foi observado diminuição do enrijecimento matinal, apesar dos escores de base ja serem baixos. Efeitos adversos foram leve a moderados, sendo tontura o efeito mais relatado. Não ocorreram desistências devido aos efeitos adversos nos pacientes do grupo testado, e não ocorreram relatos de efeitos adversos graves (Fitzcharles et al., 2014).

Outro estudo mais antigo, comparou nabilone (THC) com amitriptilina para tratamento da fibromialgia, em que também evidenciou benefícios na qualidade do sono com os canabióide, todavia não mostrou melhora significativa da dor (Ware et al., 2010).

  • DOR NEUROPÁTICA

Recentemente, Wilsey e colaboradores conduziram estudo randomizado, duplo encoberto usando canabióides vaporizados em 42 pacientes com dor neuropática central devido à lesões ou doenças que acometeram a coluna espinhal. Os resultados mostraram reduções nos escores de dor, mas sem evidências de efeito dose dependente. (Wisley et al., 2016).

Outro estudo mais antigo de Wilsey e colaboradores, também duplo encoberto e randomizado, avaliaram a dor neuropática em 38 pacientes comparando o uso de 7% e 3,5% de THC com cigarros placebos num sistema complexo de dosagem cumulativa, em que cada dose era ofertada uma vez em ordem aleatória com pelo menos três dias de intervalo separando cada sessão. Era permitido no máximo 9 tragadas por horas a cada sessão. Não houve diferença significativa na diminuição da dor comparando aos grupos testes, mas em comparação com o grupo placebo houve significativa melhora da dor nos grupos que fizeram uso de THC com a dose de pelo menos 9 tragadas em 240 minutos. Nenhum paciente desistiu do estudo devido aos efeitos adversos, porém um paciente foi removido do estudo devido ao aumento da pressão arterial. Os efeitos adversos relatados foram: sedação, confusão mental e fome. Esse estudo se diferenciou de muitos outros por evidenciar efeitos neurocognitivos negativos como déficit de atenção, dificuldade de aprendizado, e prejuízo de memória principalmente nos que fizeram uso de THC a 7% (Wilsey et al., 2008).

Outro estudo que avaliou o uso de cigarros de THC foi de Abrams e colaboradores. Estudo foi ensaio duplo encoberto, randomizado com 25 pacientes HIV positivos que apresentavam dor neuropática. O grupo teste recebeu cigarros de THC a 3,5%, enquanto o grupo controle recebeu cigarros placebo, sendo ofertados 3 vezes ao dia por 5 dias. O grupo teste teve redução de 34% na dor diária comparado ao grupo controle que teve redução de apenas 3% (p = 0,03). Mais de 52% dos pacientes que fizeram uso de THC relataram mais de 30% da redução da dor comparado a 24% do grupo placebo. Os efeitos adversos mais comuns foram ansiedade (25%), sedação (54%), desorientação (16%), paranóia (13%), confusão mental (17%), tontura (15%), e náuseas (11%), todos com diferença estatisticamente significante comparado ao grupo placebo. Apesar dos efeitos relatados, os autores afirmaram que os achados não representaram nenhuma preocupação importante quanto aos níveis de segurança com tratamento. (Abrams et al., 2007).

Dois anos depois de Abrams e colaboradores, Ellis e colaboradores realizaram outro estudo similar, dublo encoberto randomizado em pacientes que também apresentavam dor neuropática associada ao HIV. Neste estudo, foi comparado o uso do placebo com THC de 1% a 8% administrados 4 vezes ao dia por 5 dias. O grupo teste começou com THC a 4% e depois as doses foram sendo tituladas para mais ou menos em 4 sessões, que variavam de acordo com o alivio dos sintomas dos pacientes e a tolerância da dose. Neste estudo, 96% dos participantes já haviam tido alguma experiência com canabióides, e 28 dos 34 completaram a triagem. O primeiro resultado mostrou melhora maior que 30% dos sintomas em 46% do grupo teste comparado a 18% do grupo placebo. Apesar da maioria dos efeitos adversos relatados terem sido considerados leves ou moderados numa escala de gravidade, dois participantes desistiram do estudo. Um paciente devido ao desencadeamento de crise psicótica e o outro devido ao aparecimento de tosse intratável. Ao final do estudo, os resultados continuaram promissores para o grupo teste com basicamente a mesma porcentagem dos resultados primários (p = 0,043). Neste estudo foram relatados dificuldades de concentração, fadiga, sonolência, sedação e diminuição da salivação e sede. Todos efeitos colaterais foram significativamente maiores no grupo teste. (Ellis et al., 2009).

Nabiximol (THC: CBD) também foi alvo de estudo para tratamento de dor neuropática. Estudo randomizado, controlado comparou os efeitos do nabiximol, THC e placebo em 48 pacientes com avulsão do plexo braquial. Os primeiros resultados obtidos quanto a diminuição da dor na escala álgica não atingiram a devida significância objetivada para o estudo, mas apresentaram tendência de de redução na escala de dor e melhora na qualidade do sono. Efeitos colaterais relatados foram sonolência e tontura. No entanto, os pacientes afirmaram que gostariam de dar continuidade ao tratamento com a medicação do estudo mesmo com os efeitos negativos apresentados (BermanSymondsBirch, 2004). Outro estudo realizado com Nabiximol, envolveu  20 pacientes portadoras de esclerose múltipla ou lesão da coluna espinhal ou lesão do plexo braquial ou amputação de membro. Estes pacientes usaram THC, CBD, nabiximols e placebo; todos administrados na forma sublingual. Ao final do estudo aqueles que fizeram o tratamento com THC e CBD mostraram superioridade estatisticamente significante na melhora da dor quando comparado ao grupo placebo (Wade et al., 2003). Por fim, contribuindo para os achados do último, outro estudo conduzido com 66 pacientes com esclerose múltipla e dor central, randomizado e duplo encoberto, concluiu que o grupo teste que recebeu nabiximol apresentou melhora da dor significativamente superior ao grupo placebo, assim como melhora na qualidade do sono (Rog et al., 2005).

Recentemente outro estudo com grupo placebo e outro controlado com inalação de canabinóides aerolizados em pacientes com dor neuropática de origem diabética, também demonstrou redução nos escores de dor, sendo observado neste estudo relação direta de melhora dose dependente em pacientes que já estavam refratários aos tratamentos convencionais. (Wallace et al., 2015).

  • DOR ONCOLÓGICA

Noyes e colaboradores fizeram dois estudos usando dosagens diferentes de THC para tratamento de dor oncológica. O primeiro estudo comparou THC sob a forma de medicamento oral em dosagens de 5mg, 10mg, 15mg e 20mg em 10 pacientes com melhora importante da dor nas doses de 15mg e 20mg, apesar dos efeitos adversos terem ocorrido em uma proporção considerável como sedação e confusão mental (NoyesBrunkBaram, 1975).  O segundo estudo comparou o uso de THC nas doses de 10mg e 20mg com codeína em 36 pacientes. Os escores de redução da dor com as doses de 10mg e 20mg foram aproximadamente equivalente com dosagens de 60mg e 120mg de codeína, respectivamente. Com 20mg de THC, os pacientes se queixaram de sensação de cabeça “vazia” e sonolência, mas com 10mg o estudo evidenciou que foi bem tolerado pelos pacientes. Concluíram que com 10mg de THC oral, apesar da leve sedação, há potencial analgésico importante (NoyesBrunkAvery, 1975).

Outro medicamento usado para estudo da dor oncológica foi o benzopiranoperidina, canabióide sintético análago ao THC. Dois estudos envolvendo 4mg deste medicamento encontraram superioridade dele em relação ao placebo para o tratamento de dor oncológica. Um dos estudos demonstrou equivalência desta dosagem com 50mg de codeína. Sedação mostrou-se como efeito adverso comum. Todavia, outro estudo comparou as dosagens de 2mg e 4mg de benzopiranoperidina com 60mg e 120mg de codeína e com placebo, apresentando resposta ao tratamento menos efetiva que ambos, tanto a codeína quanto ao placebo. Reportou ainda que apesar da sedação similar, os pacientes apresentaram piora da dor com benzopiranoperidina (Blake et al., 2017).

Estudo envolvendo mais pacientes (177), randomizado e controlado, foi realizado com pacientes de dor oncológica com controle álgico inadequado com uso de opioides. Neste estudo foi comparado o uso de nabiximol, spray oromucoso de extrato de THC e CBD, com THC puro e placebo. Foi observado que pacientes recebendo nabiximol mostraram redução nos escores de dor maiores que 30 % da linha de base, enquanto o THC puro não mostrou diferença significativa sobre o placebo. Mostrou que o extrato combinado de THC com CBD pode ser adjuvante valioso para paciente com tolerância à opioides em dores crônicas de origem oncológica. Outro estudo também comparando o uso de nabiximol com placebo em três diferentes dosagens em 263 pacientes não apresentou resultados tão promissores quanto ao estudo supracitado, apesar que com o seguimento contínuo houve análise secundária do estudo em que foi demonstrado resposta média melhorada as dores diárias até o final do acompanhamento dos pacientes, com os mesmos relatando analgesia superior com nabiximol do que com placebo. Em contrapartida, doses mais elevadas (11 – 16 puffs de spray/dia) foram desfavoráveis quando comparados ao placebo devido aos efeitos adversos. (Johnson et al., 2010).

Conclusão

Há séculos a humanidade dispõe dos canabióides para uso medicinal, mas o seu uso sempre veio acompanhado de efeitos adversos que acabou por rotulá-lo e fazer com que a sociedade o restringisse. 

Nos dias atuais vivemos uma situação crítica com o número crescente de pessoas com dores crônicas com prejuízo na qualidade de vida, e consequentemente com prejuízo no mercado de trabalho. Somado à isso vivemos um momento alarmante com o número crescente de usuários de opioides, com prejuízos irreversíveis preocupantes.

Os canabióides mostraram em muitos estudos superioridade significativa ao placebo para o tratamento de dor crônica de forma geral, principalmente as de origem neuropática. Entretanto, alguns estudos não evidenciaram diferença significativa, e outros que evidenciaram piora. 

A linha ainda é muito tênue entre benefício e malefício quando temos tantos estudos avaliando diferentes derivados de canabinóides, dosagens não padronizadas, múltiplas formas de aplicação, grupos muito específicos ou mal selecionados e ainda com número de participantes considerado pequeno para gerar dados conclusivos. 

Há evidência suficiente e argumentos importantes para apoiar a continuidade dos estudos com canabióides, como o fato de terem perfil farmacológico único, com efeito multimodal e o baixo risco de efeitos adversos graves, sendo portanto, necessário primeiramente criar diretrizes para melhor conduzir os trabalhos científicos, além de mais ensaios clínicos com grupos maiores, e mais síntese de trabalhos com as mesmas abordagens de estudo para que possamos enfim chegar a uma conclusão sobre o real benefício do uso medicinal do canabióide para o tratamento da dor.

Referências

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