A OCORRÊNCIA DE TOXICIDADE PELO USO DE INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE

UNIVERSIDADE DA AMAZÔNIA

A OCORRÊNCIA DE TOXICIDADE PELO USO DE INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE

ERIC PEREIRA NAGATA

NORMANDO BASILIO DOS SANTOS

Orientador: Orientador: Prof. Me. Jose Raul Rocha de Araújo Júnior.

Introdução

A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima que contém o dinucleotídeo adenina-flavina (FAD) e que está presente na membrana externa da mitocôndria de células neuronais, glia e outras células. Seu papel inclui a regulação dos níveis de aminas biogênicas e xenobióticas no cérebro e em tecidos periféricos pela desaminação oxidativa (RANG et al., 2016).

Com base na especificidade a substrato e inibidores, são descritas duas isoformas da MAO (A e B). Devido aos seus papéis no metabolismo das catecolaminas neurotransmissoras, a MAO-A e a MAO-B são consideradas farmacologicamente interessantes, e inibidores reversíveis e irreversíveis destas isoformas são usados clinicamente para tratar doenças neurológicas incluindo depressão e doença de Parkinson (ANNA, 2008).

Existem diversos antidepressivos cuja eficácia clínica já está bem estabelecida, porém até o presente momento, o que se tem demonstrado é que não existe superioridade entre as classes. Uma questão muito importante que influencia no sucesso do tratamento e a adesão do paciente é o perfil de efeitos colaterais dos antidepressivos (BAES et al., 2017).

Diversos fatores influenciam na escolha de um determinado medicamento na terapia farmacológica, principalmente a segurança e eficácia. Entre eles encontram-se as alterações anatômicas e funcionais de cada indivíduo, presença de múltiplas doenças, polifarmácia, aumento da suscetibilidade a reações adversas a medicamentos e problemas na adesão ao tratamento. Sendo assim, apesar de todo os pontos negativos dos inibidores da monoamina oxidase (IMAO), deve-se levar em consideração a relação risco/benefício do mesmo (QUINALHA; CORRER, 2010).

A eficácia da ação antidepressiva dos IMAO está demonstrada, no entanto, a inibição permanente da enzima monoaminoxidase (MAO) dificulta a sua utilização clínica. O mecanismo de ação dos IMAO resulta em uma limitação importante do uso destes fármacos: a interação medicamento-medicamento e medicamento-alimento (RANG et al., 2016).

De fato, o uso destes medicamentos diminuiu nas últimas décadas, tornando rara a incidência de toxicidade. Entretanto, quando ocorre, a toxicidade pode ser difícil de ser reconhecida e de ser relacionada à interação do IMAO com medicamentos e/ou alimentos (Gaspar et al., 2011).

 REFERENCIAL TEÓRICO

2.1 – MONOAMINOXIDASE

A MAO é uma flavoenzima, que contém flavina-adenina dinucleótido (FAD) como cofator e está localizada na membrana externa das mitocôndrias, seja nos terminais nervosos, no fígado ou noutros órgãos. Existe em duas isoformas funcionais, designadas MAO-A e MAO-B. Estas duas formas da enzima distinguem-se por diferenças na preferência de substrato, sequências de aminoácidos, especificidade dos inibidores, distribuição pelos tecidos e propriedades imunológicas (FOLLMER; NETO, 2013).

As isoformas da MAO, MAO-A e MAO-B são codificadas por dois genes diferentes, localizados no cromossomo X, cada um compreendendo 15 éxons com idêntica organização, sugerindo que as isoformas são derivadas a partir de uma duplicação de um mesmo gene ancestral. MAO-A e MAO-B humanas são formadas por 527 e 520 aminoácidos, respetivamente, e apresentam 70% da seqüência de aminoácidos idêntica. A MAO-B tem um cofator, a FAD. Cofatores são substâncias não-proteicas que tomam parte das reações enzimáticas e são regeneradas para serem utilizadas em reações futuras (MORAES, 2011).

A MAO-A humana cristaliza como um monômero. Isto reflete a diferença de aminoácidos na posição 151 (a MAO-A de rato possui um resíduo de ácido glutâmico, enquanto a MAO-A humana possui uma lisina). Devido a esta mudança, a MAO-A humana resulta em um estado de monômero, pois este resíduo está presente na interface do dímero em MAO-A de rato e MAO-B de humanos (ANDRÉS, 2004).

Na MAO-B, as porções C-terminais são alfa-hélices transmembrana que ancoram a enzima na membrana externa da mitocôndria, com o restante da proteína exposta ao citosol. A entrada do substrato ou inibidor no sítio ativo ocorre perto da intersecção da enzima com a superfície de membrana mitocondrial (YOUDIM et al., 2006).

2.2 – INIBIDORES DA MONOAMIOXIDASE

Os IMAO são inibidores da MAO cujo mecanismo está relacionado ao metabolismo de serotonina, noradrenalina e dopamina, ou seja, está diretamente ligada a degradação destes neurotransmissores (MORENO et al., 1999; O`DONNERLL et al., 2016).

Os IMAO podem ser tanto reversíveis como irreversíveis, dependendo do tipo de ligação do fármaco à enzima. Os inibidores irreversíveis ligam-se às enzimas, inativando-as definitivamente, esta atividade enzimática se normaliza após a síntese de novas enzimas, diferentemente dos reversíveis, os quais inibem a atividade da MAO por competição, ou seja, caso ocorra aumento da concentração do substrato, este desprende o IMAO de sua ligação com MAO, liberando a enzima para realizar suas funções sintetizadoras (TAVARES; FLAMINI; SOUZA, 2014).

2.2.1 – TIPOS DE IMAO

2.2.1.1 – NÃO SELETIVOS

Os medicamentos podem ser divididos em seletivos e não seletivos, sendo os não seletivos a isocarboxazida, a fenelzina e a tranilcipromina, estes inibem irreversivelmente as MAOs A e B. A diminuição da função da MAO resulta num aumento dos neurotransmissores citados anteriormente, já que o processo de degradação é reduzido (O`DONNERLL et al., 2016).

2.2.1.2 – SELETIVOS

Posteriormente, foram desenvolvidos os IMAOs seletivos da IMAO-A e IMAO-B, estes medicamentos se ligam de forma reversível a uma determinada MAO, facilitando o processo de controle de possíveis crises hipertensivas, já que o aumento exagerado dos neurotransmissores que são degradados pela MAO pode ocasionar crises de aumento de pressão (MORENO et al., 1999).

Foi constatado que, inibidores seletivos da recaptação da MAO-A têm efeito potente na desaminação de serotonina e noradrenalina, sendo o representante destes a moclobemida, ao passo que, inibidores seletivos da MAO B não possuem efeito antidepressivo significativo (MORENO et al., 1999; O`DONNERLL et al., 2016).

Com base na diferença de especificidade por substrato e localização celular das isoformas da MAO, inibidores seletivos foram desenvolvidos visando diferentes perfis terapêuticos. Neste contexto, insere-se a segunda geração de inibidores de MAO, representados pela clorgilina, inibidor seletivo para a isoforma A (IMAO A), e selegilina, inibidor seletivo para a isoenzima B (IMAO B), os quais, embora seletivos, ligam-se irreversivelmente às enzimas. Em seguida, novos inibidores de curta duração de ação, como a meclobemida e Lazabemide, compuseram a terceira geração de inibidores, reversíveis e seletivos ((MORAES, 2011).

2.2.2 – INDICAÇÃO

A ação das MAO pode ser alvo de intervenções no tratamento de doenças tipicamente associadas a níveis inadequados de neurotransmissores, principalmente quando estes encontram-se reduzidos. Através da inibição do efeito das enzimas responsáveis por sua degradação, há acúmulo dos neurotransmissores implicados na condição em tratamento. Os IMAO se distinguem conforme sua reversibilidade de ligação às MAOs, e seletividade para MAO-A e MAO-B, fatores estreitamente relacionados ao seu risco apresentado (Durante, 2019).

Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), são alvos promissores para a descoberta de novos agentes terapêuticos para o tratamento da DP, porque devido aos seus papéis no metabolismo das catecolaminas neurotransmissores, Monoamina Oxidase A (MAO-A) e Monoamina Oxidase B (MAO-B) são consideradas farmacologicamente interessantes; sendo que seus inibidores reversíveis e irreversíveis são utilizados clinicamente para tratar doenças neurológicas incluindo também a depressão (MORAES, 2011).

Tabela 1 — Exemplos de inibidores da MAO e seus principais usos terapêuticos
COMPOSTO  SELETIVIDADE MAO TIPO DE INIBIÇÃO APLIAÇÃO TERAPÊUTICA
Fenelzina A Reversível Antidepressivo
Tranilcipromina A e B Irreversível Depressão
Isocarboxazida A e B Irreversível Depressão
Clorgilina A Irreversível Depressão
SelegininaBIrreversível  Parkinson
MoclobemidaAReversível Depressão
Ladostigil A e B Irreversível Depressão, Parkinson e Alzheimer
Rasagiline Irreversível Parkinson
Adaptado Amaral., 2013.

2.2.3 – TOXICIDADE

Os efeitos tóxicos dos IMAOs são observados quando seus efeitos inibitórios sobre a monoamina oxidase são agravados por interações medicamentosas, sobredosagem ou interações medicamentosas. Com a ausência da MAO, o armazenamento e a liberação de epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina e tiramina aumentam. O aumento do tônus adrenérgico produz achados de taquicardia, hipertermia, mioclonia, hipertensão e agitação. O curso de tempo pode variar de minutos para uma interação medicamento-alimento a várias horas em uma overdose pura de IMAO (MORENO; SOARES, 1999).

Os relatos de toxicidade hepática, crises hipertensivas, de hemorragia e, em alguns casos, de morte, resultaram na retirada do mercado de muitos fármacos da primeira geração de inibidores da MAO. A toxicidade hepática, associada especificamente com inibidores derivados hidrazínicos, foi evitada pelo desenvolvimento de inibidores não hidrazínicos, como tranicilpromina e pargilina (ROBINSON, 2002).

Em relação às aminas exógenas, a MAO tem um papel defensivo fundamental ao metabolizar as monoaminas, como a tiramina. Diante disso, é preciso ter cuidado com a utilização dos inibidores da MAO juntamente com alimentos ricos em tiramina, pois pode ocorrer um efeito secundário muito importante conhecido como reação do queijo (Gomes MB et al., 2014).

A tiramina ingerida da dieta sofre um extensivo efeito de primeira passagem, tanto no trato gastrointestinal como no fígado por ação das isoformas da MAO presentes nesses locais. Uma inibição irreversível da MAO-A, isoforma dominantemente na periferia, resulta na entrada de grandes quantidades de tiramina na circulação e posteriormente nos neurónios adrenérgicos, que terá como consequência uma grande liberação de noradrenalina, podendo causar uma resposta hipertensiva severa que, em alguns casos, pode ser fatal (RANG et al., 2016).

Portanto, crises hipertensivas podem ser evitadas utilizando-se IMAO-A reversíveis ao invés de irreversíveis, devido à baixa quantidade de MAO-B presente no intestino. Os IMAO-B seletivos não promovem a reação do queijo, a não ser quando administrados em doses altas o suficiente para inibir MAO-A (FOLLMER; NETO, 2013).

A formação de aminas biogênicas nos alimentos está condicionada à disponibilidade de aminoácidos livres e à presença de microrganismos descarboxilase positivos, os microrganismos com atividade aminoácidos- descarboxilase podem fazer parte da microbiota associada ao alimento, serem introduzidos para a obtenção de produtos fermentados, ou ainda, por contaminação antes, durante ou depois do processamento. Desta forma, podem ser utilizadas como parâmetro ou critério de qualidade, refletindo a má qualidade das matérias primas utilizadas ou das condições higiênico-sanitárias prevalentes durante a fabricação dos alimentos (TAVARES; FLAMINI; SOUZA. 2014).

Os principais alimentos que são fontes de tiramina são peixes, queijos, vinhos, cervejas, carnes e derivados, vegetais fermentados e produtos fermentados de soja. Alimentos frequentes na dieta da população de modo geral (Cardoso et al. 2011).

 JUSTIFICATIVA

IMAO, quando não seletivos, se ligam de forma irreversível a MAO A e B, causando redução na atividade dessa enzima, o que ocasiona aumento na concentração desses neurotransmissores, o que provoca um efeito antidepressivo. No entanto, o tratamento com os IMAOs está sujeito a interações medicamentosas e alimentares significativas, além do risco de superdosagem.

A toxicidade dos IMAO está relacionada com surgimento de crise de hipertensão, forte dor de cabeça, dor no peito, taquicardia, fotossensibilidade, sudorese, febre, sensação de frio, pele grossa, náuseas ou vômitos, torcicolo (Moura et al., 2018).

Diante disso, nos últimos 25 anos, os casos de exposição a IMAO nos Estados Unidos foram reduzidos em 60%. Em 2015, o Centro de Controle de Intoxicações relatou apenas 208 casos de exposição a IMAO. As exposições únicas envolvendo IMAO representaram 90% do número total de casos. Destes casos, os adultos representaram 71 casos, dos quais 28 casos foram ingeridos deliberadamente (Segundo, Garcia E, Santos C., 2020).

Entretanto, apesar dos IMAO não serem prescritos para depressão, são novas opções como co-adjuvantes para doenças neurodegenerativas (inibidores seletivos da MAO-B). Portanto, diante do risco/benefício causado pelo medicamento, a prescrição dos mesmos pode levar novamente a ocorrência de toxicidade nos indivíduos (Carradori et al., 2018).

Portanto, esta pesquisa é fundamental para que os efeitos tóxicos desta classe de medicamentos sejam explanados, com intuito de melhorarmos a assistência aos usuários de IMAO, visando sempre uma maior adesão ao tratamento e qualidade de vida. Acredita-se que estudos como este possa contribuir para novas pesquisas na área, viabilizando informações pertinentes ao tema.

OBJETIVOS

4.1 Objetivo Geral

Analisar a toxidade de inibidores da monoaminoxidase.

4.2 Objetivos específicos

- Relacionar as principais causas de toxicidade dos IMAO;

- Relacionar a toxicidade aos mecanismos de ação dos inibidores da monoaminoxidase;

- Relacionar a ação dos IMAO na depressão e nas doenças neurodegenerativas;

- Analisar as principais causas de toxicidade dos IMAO;

- Elencar sinais de toxicidade do uso dos IMAO.

MATERIAIS E METODOS

  A pesquisa foi realizada em caráter exploratório para encontrar os principais estudos que tratassem do tema abordado. O levantamento bibliográfico foi realizado por meio de consulta de periódicos nas bases de dados: SCIELO, PUBMED, MEDLINE, LILACS e Google Acadêmico, também recorreu a artigos relacionados ao tema obtidos através do portal de periódicos da CAPES.

Após a seleção das bases de dados a serem utilizadas, foram estabelecidos os descritores “Inibidores da monoaminoxidase”, “toxicidade” e “monoaminoxidase”, estes foram pesquisados separadamente e posteriormente foi feito o cruzamento dos descritores, em que foi utilizado AND.

Foram definidos como critérios de inclusão Revisões sistemáticas da literatura, estudo publicados na língua português, inglesa e espanhola, entre 2011 e 2021.

Para critérios de exclusão, foram desconsiderados artigos publicados em duplicata, que não estavam na íntegra e que não possuíam relação ao tema proposto.

Foi realizada, primeiramente a leitura de título e resumo dos artigos selecionados, aqueles que estavam de acordo com critério de inclusão e exclusão foram elencados em uma planilha confeccionada no software Microsoft Excel.

A planilha foi elaborada com dados dos autores e títulos dos artigos, objetivo, resultado e conclusão. Após o cadastro, foi elaborada uma tabela com as informações para uso na discussão do estudo.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A busca nas bases de dados resultou em um total de 603 referências: SciELO – (Scientific Eletronic Library Online); LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde); PUBMED (National Library of Medicine and National Institutes of Health), Google acadêmico e Portal de Periódicos CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior).

Destes 603 artigos tirados pela leitura do seu título e resumo, 370 estavam em duplicatas indexados em mais de uma base de dados, o que resultou na leitura na integra somente de 233 artigos para confirmação de elegibilidade.

Após a leitura detalhada, foram excluídos os artigos que não estavam de acordo com a necessidade da pesquisa, por não incluírem estudos nos quais analisavam as toxidades dos inibidores da monoaminoxidase, bem como suas classes, comparações entre os medicamentos, outras classes de medicamentos; além de, artigos opções para o uso dos inibidores da monoaminoxidase.

Além disso, foram desconsiderando os artigos que não estavam dentro dos critérios de inclusão e ou que não responderam ao objetivo do estudo e artigos que haviam sido publicados em anos anteriores a 2011. Dessa forma, o presente estudo envolveu em sua concepção um total 17 artigos científicos.

O esquema de seleção dos artigos selecionados para o presente estudo, bem como a metodologia de seleção está descrita no fluxograma 1. Os 17 artigos que evidenciam de forma direta a respeito do assunto abordado nesta revisão, foram publicados entre 2011 e 2021 selecionados estão apresentados na tabela 2.

De acordo com as pesquisas selecionadas e os resultados da referida revisão, pode-se observar que:

 

Referências

FOLLMERCristian. Fármacos multifuncionais: monoamina oxidase e a-sinucleína como alvos terapêuticos na doença de Parkinson. Departamento de Físico-Química. Química Nova, Rio de Janeiro, v. 36, n. 2, p. 306-313, 06 Fevereiro 2013.

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